抗肿瘤中成药注射剂研究现状

陈伟霞 牛垚飞 康研 黄莉 马纯政 赵爱光

(1河南省中医院 河南中医药大学第二附属医院，河南 郑州 450000；2河南省人民医院；3上海中医药大学附属龙华医院)

在恶性肿瘤综合治疗中，中医药起着不可或缺的作用。中药是祖国医学的瑰宝，随着科学技术的发展，部分中药经过现代制药工艺的提取制成有效成分稳定、安全性高的中成药注射剂。目前临床应用于肿瘤治疗的中成药注射液有20余种，多配合手术、放疗、化疗等西医治疗手段，具有减轻毒副反应，增加疗效，增强机体免疫功能等作用。我国抗肿瘤中成药现存在使用不规范、辨证不准确等问题，如何结合患者的具体病情与证型使用中成药，对显著提高治疗效果和改善患者的生存质量具有重要的意义。本文通过查阅文献，根据中医功效将抗肿瘤中成药分为攻邪类、扶正类和攻补兼施三大类，并将其具体基础机制总结列出。

1 攻邪类

1.1鸦胆子油乳注射液 由《卫生部药品标准·中药成方制剂》第十四册收载，为国家基本药物，主要由鸦胆子油100 ml、豆磷脂15 g和甘油25 ml组成。鸦胆子油乳注射液的主要功效为清热燥湿，杀虫解毒，抑癌，其适应症为热毒瘀阻所致的消化道肿瘤、肺癌、脑转移癌等，具有缓解疼痛，增加食欲，升高白细胞作用，与放疗、化疗联合用药，可减轻其副作用。Pan等〔1〕通过体内外研究发现鸦胆子油可通过抑制缺氧诱导因子(HIF)-1α增强食管癌ESCC细胞的放疗敏感性。Wang等〔2〕研究显示鸦胆子油能够抑制肺癌 A549 和H446 细胞增殖，通过调节人体抑癌基因 p53 和细胞周期蛋白 D1 阻滞细胞周期于G0/G1 期，还通过线粒体/半胱天冬酶介导的途径促进细胞凋亡。同时，朱湘亮等〔3〕研究证实鸦胆子油以剂量依赖的方式抑制肺癌A549细胞增殖和迁移，诱导自噬相关蛋白自噬相关蛋白(LC)3绿色荧光聚集，促使LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化。Chen等〔4〕研究表明鸦胆子油可通过内源性和外源性凋亡途径协同增强顺铂对结肠癌CT-26细胞的抗肿瘤作用。鸦胆子油乳注射液是从中药鸦胆子中提取，主要用“瘀”“毒”“热”等辨证的实证，故表现为瘀热、瘀毒等实证才是该药的适应证，舌象表现为口唇紫暗，舌质暗或有瘀点瘀斑，苔薄，脉弦或涩。因此应遵从中医整体观念、辨证论治的原则运用鸦胆子油注射液。

1.2华蟾素注射液 华蟾素由大蟾蜍皮经过水化萃取而成的中药制剂，为性寒、有毒之品，主要包含蟾毒内酯类和吲哚生物碱类两大活性成分，具有清热解毒、利水消肿、化瘀溃坚等作用，是应用较为广泛的一类抗肿瘤药物。临床研究发现华蟾素对肝癌〔5〕、肺癌〔6〕、胃癌〔7〕、食管癌〔8〕等多种恶性肿瘤都具有明显的疗效。癌性疼痛是肿瘤患者常见的症状，给患者身心带来极大的痛苦。华蟾素中含有吲哚生物碱类成分，可达到镇痛的作用。多项临床研究发现华蟾素联合西药止痛药组减轻患者癌痛效果优于单用西药止痛药〔9，10〕。

实验研究发现华蟾素可通过多种途径发挥抗肿瘤作用，如抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、调节免疫系统等。Wu等〔11〕研究发现华蟾素呈浓度依赖性抑制 HepG2 细胞生长，阻滞细胞周期于 S 期，从而使细胞形态和超微结构发生变化，细胞表面出现明显的收缩和深孔。熊飞等〔12〕研究发现华蟾素可以显著抑制肺癌细胞NCI-A549移植瘤的生长，上调B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)相关x蛋白(Bax)/Bcl-2的比值，增强 cleaved-半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase)3 和 cleaved-多聚ADP核糖聚合酶(PARP)的表达。Wang等〔13〕研究发现华蟾素可通过抑制核因子(NF)-κB 启动子的转录活性、环氧化酶(COX)-2的活化，降低白细胞介素(IL)-6、IL-8 mRNA的表达，进而抑制肺癌细胞A549的增殖。

周琴等〔14〕研究发现华蟾素胸腹腔灌注治疗局部辨证为湿热毒证的恶性胸腹水具有一定疗效，临床发现治疗后胸腹水向“澄澈清冷”等寒证方向转化，胸腹水生长速度亦受到抑制，局部“热毒证”得到明显改善。根据中医的辨证原则，华蟾素主要用于热毒伤阴、瘀毒内阻型中晚期肿瘤的治疗，并不适用于阴证或阳虚体质的患者。

1.3复方苦参注射液 复方苦参注射液由苦参、白土苓组成，化学指纹含有至少8种不同成分，主要活性成分为氧化苦参碱和苦参碱〔15〕，其功效为清热利湿，凉血解毒，散结止痛，能有效缓解肿瘤引起的癌肿疼痛、出血现象。

现代临床及基础研究提示复方苦参注射液具有减轻放化疗的副反应、缓解癌痛、阻滞细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制迁移及调节免疫微环境等多环节的作用机制。Guo等〔16〕系统评价纳入16项试验，总共1 564例癌症相关疼痛患者，研究结果显示复方苦参注射液联合化疗组的总疼痛缓解率优于化疗，并可显着降低白细胞减少，胃肠道不良反应和肝肾功能损害的发生率。Zhao等〔17〕研究表明复方苦参注射液通过降低细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)和蛋白激酶B(AKT)和Bcl-2相关死亡促进因子(BAD)的磷酸化来抑制小鼠肉瘤生长并通过AKT和辣椒素受体(TRPV1)信号通路减少肿瘤诱导的痛觉过敏。Xu等〔18〕研究发现复方苦参注射液在体内外可抑制乳腺癌干样(MCF-7 SP)细胞，其机制可能与下调Wnt/β-连环蛋白信号传导途径相关。盛贤福等〔19〕研究发现复方苦参注射液能够通过上调 miR-146a 表达而靶向下调趋化因子受体(CXCR)4蛋白表达，从而抑制急性髓细胞白血病HL-60 细胞的趋化、迁移能力，并与粒细胞集落刺激因子具有协同作用。

复方苦参注射液的配伍中，苦参性味苦寒，白土苓性味甘淡而平，两药配伍其气寒平相伍，味苦中有甘，泻中有补，可用于瘀毒内阻、热伤阴型的恶性肿瘤治疗，并不适用于阴证或阳虚体质的患者。

1.4榄香烯注射液 榄香烯是从姜科植物温郁金中提取的抗癌药物，抗癌活性物质主要含有β-榄香烯，但也含有少量的σ及γ-榄香烯及其他萜烯类化合物，被国家批准为二类抗癌新药。目前在临床广泛用于恶性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤及其他浅表性肿瘤的治疗。

现代研究表明，β-榄香烯的抗癌机制主要为抑制肿瘤细胞增殖、诱发肿瘤细胞凋亡等。此外，β-榄香烯在增强化疗疗效的同时又能提高宿主机体免疫功能，是目前肿瘤治疗中值得临床推广使用的抗癌药物。Long等〔20〕研究发现榄香烯在胰腺癌体内和体外均具有抗肿瘤作用。它可以抑制胰腺细胞系的体外增殖，在细胞周期分析中主要将细胞阻滞于S期，并阻断G2/M期。体内抗肿瘤研究表明，榄香烯可以显著降低裸鼠BxPC-3异种移植物中的肿瘤大小，以剂量依赖性方式下调Bcl-2的蛋白表达和上调P53的蛋白表达可能是其抗肿瘤机制。Deng等〔21〕研究发现榄香烯再体外可显著抑制胃癌细胞的迁移和侵袭能力，可抑制胃癌细胞在体内腹膜转移，其机制是通过调控黏着斑激酶(FAK)/紧密连接蛋白(Claudin)-1信号通路途径。王君钰等〔22〕研究观察榄香烯注射液对人肝癌HepG2细胞株体外增殖的影响，作用36 h后细胞生长受到显著抑制，并呈现出明显的时间依赖效应关系，阻滞细胞周期在G0/G1期和G2/M期。Zhu等〔23〕发现β-榄香烯能够通过改善胶质母细胞瘤细胞的干性、分化、上皮间质转化来逆转恶性胶质瘤的恶性表型。Wang等〔24〕研究对榄香烯注射液作为Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者铂类化疗的辅助治疗进行荟萃分析，纳入了15个随机对照临床试验(RCT)，招募了1 410例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，与单独以铂类为基础化疗(PBC)进行比较，榄香烯注射液联合PBC可提高临床疗效，增强细胞免疫功能，减轻化疗的毒性，具有较长生存时间。中医认为郁金或莪术具有行气破血、散瘀止痛、消癥散结之功效的功效，根据其性味及功效推断榄香烯注射液主要适用于气滞血瘀型肿瘤的治疗。

1.5消癌平注射液 消癌平注射液的主要成分为通关藤，具有清热解毒、化痰软坚的功效，适用于食道癌、胃 癌、肺癌、肝癌，并可配合放疗、化疗的辅助治疗，可针对痰湿凝结、瘀毒内阻证型的恶性肿瘤的治疗。消癌平的有效成分“新C21-甾体苷”，可阻断肿瘤细胞的有丝分裂，消除癌症的原生动力。消癌平具有杀伤和抑制肿瘤细胞、放射增敏、提高机体免疫力的三大特点。Hu等〔25〕研究发现通关藤提取物 C21甾体皂苷 Tenacissimoside A 可作用于 HepG2/Dox 肿瘤细胞，阻止 P-糖蛋白的表达，降低肿瘤细胞耐药性，增强其对药物的敏感性。Zheng等〔26〕研究证实消癌平与顺铂联合使用，与二者单独使用相比，可以显著抑制卵巢癌HO-8910PM细胞增殖、促进凋亡和抑制肿瘤细胞的迁移侵袭能力，明显提高顺铂的抗肿瘤疗效。Fan等〔27〕研究发现消癌平注射液可抑制食管癌细胞增殖，阻滞细胞周期于G0/G1期，其机制可能是通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的活化。Zhan等〔28〕研究证实消癌平可显著抑制人裸鼠肝癌皮下移植瘤的增殖，其机制可能通过降低多种干性标志物EpCAM，CD24，CD47，Sox2，八聚体结合转录因子(Oct4)的表达及抑制Hippo，Wnt和Hedgehog信号通路途径的传导。李清林等〔29〕研究发现消癌平注射液联合 GP(吉西他滨与顺铂)化疗治疗晚期NSCLC未显著提高患者的近期疗效，但能减轻化疗对机体的不良反应，降低中性粒细胞减少的发生率，提高患者生活质量。阮立为等〔30〕研究发现消癌平联合化疗可显著提高乳腺癌患者的化疗效应，延长患者的生存时间，其机制可能与体内雌激素受体α-36低表达水平相关。

2 扶正类

2.1参麦注射液 参麦注射液是主要是由红参、麦冬提取制成的中药制剂，广泛应用于恶性肿瘤辅助治疗中，可用于气阴两虚引起的肺癌等恶性肿瘤，与放、化疗联用可减轻副反应。现代研究表明参麦注射液具有抑制肿瘤生长、抑制肿瘤血管生成等作用。

刘鲁明等〔31〕研究初步证明参麦注射液对小鼠多种移植性肿瘤具有明显抑制作用，且呈良好的量效关系，对荷瘤小鼠生存期有一定的延长作用。徐莉等〔32〕研究发现参麦注射液可抑制肿瘤生长，其作用机制与下调基质金属蛋白酶(MMP)-2的基因表达和增强基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)-1的基因表达以抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移相关。胡静等〔33〕研究发现低剂量参麦注射液在体外可明显抑制血管内皮细胞增殖和迁移，呈剂量依赖性，且在体内亦发挥抑制血管新生作用。参麦注射液中红参与麦冬配伍共同发挥益气固脱，养阴生津，生脉的功效，两味药性平和，可广泛适用于以正气虚损为主的肿瘤患者。

2.2参芪扶正注射液 参芪扶正注射液是由党参和黄芪组成的重要抗肿瘤的中成药，具有补中益气、活血化瘀及消肿散结的功效，已被广泛用作辅助化疗治疗各种癌症，包括肺癌〔34〕，乳腺癌〔35〕和结直肠癌〔36〕等。其与化疗合用有助于提高疗效、提高患者免疫功能、改善气虚症状及生活质量。现代研究表明参芪扶正注射液具有抗肿瘤特性，包括抑制肿瘤生长，促进细胞凋亡，提高化疗敏感性和改善免疫功能等功效。

Yang等〔34〕系统评价纳入49项RCT，结果表明显示与常规化疗组相比，参芪扶正注射液联合化疗组具有更好的治疗效果，具有更高的客观肿瘤反应，可明显提高自然杀伤(NK)细胞、CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比率。周钱梅等〔37〕研究显示参芪扶正注射液能显著抑制人乳腺癌细胞 MDA-MB-231 与 THP-1 共培养细胞生长，其与顺铂联合运用，提高了共培养细胞对顺铂的敏感性，促进了细胞凋亡。熊英等〔38〕显示参芪扶正注射液能够逆转 A549/DDP 细胞对顺铂的耐药性，其机制可能是通过启动凋亡调控基因介导的Caspase 级联反应，活化 Caspase-3，从而导致细胞凋亡。

3 攻补兼施类

3.1艾迪注射液 艾迪注射液主要由刺五加、人参、黄芪、斑蝥组成，是较为常用的双相广谱抗癌药物。组方中黄芪益气固表，人参大补元气，再佐刺五加共同起到补益作用；斑蝥为攻邪类药，有破血逐瘀，散结消癥等作用；全方共发挥清热解毒、消瘀散结，具有扶正不留邪，祛邪不伤正的功效。适用于肝郁脾虚、肝肾阴亏证患者，临床广泛用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤和妇科恶性肿瘤等，也可用于肿瘤术后的巩固治疗，可与化疗药物配合使用，可增强疗效，减少毒副作用。

现代药理研究及基础研究表明，艾迪注射液具有抑制肿瘤生长和调节免疫的作用，对肿瘤的放化疗具有增效减毒作用，既能提高肿瘤治疗的疗效，又能改善患者生活质量。吕秀玮等〔39〕研究发现艾迪注射液联合放射治疗可明显抑制 Lewis肺癌裸鼠移植瘤的生长，且抑瘤率高于二者单独使用，其增敏效果接近顺铂联合放疗组。其机 制可能与下调HIF-1α、P53及凋亡抑制蛋白(Survivin)蛋白表达而诱导细胞凋亡、改善肿瘤细胞乏氧状态有关。陈军等〔40〕研究发现，该药能够显著地抑制肺癌SPC-A-1细胞的增殖，阻滞细胞 G2/M 期和诱导肿瘤细胞的凋亡，其作用机制可能与抑制 ERK 信号通路及上调Caspases-3 和 Caspases-9的表达有关。祝永福等〔41〕研究观察艾迪注射液联合化疗(替吉奥胶囊+奥沙利)治疗晚期胃癌疗效影响，结果显示联合治疗组中医证候积分、Karnofsky评分明显优于对照组；癌因性疲乏(CRF)总分及生命质量测定量表(QLQ-C30)疗效明显优于对照组；毒副反应发生率明显低于对照组；提示艾迪注射液联合化疗治疗晚期胃癌具有增效减毒作用，有效降低血清肿瘤标志物水平，减轻化疗毒副反应，改善患者CRF及生活质量。Dai等〔42〕通过随机对照试验的荟萃分析艾迪注射液与肝动脉化疗栓塞(TACE)联合治疗肝细胞癌(HCC)的效果，结果显示艾迪注射液与TACE联用可以在一定程度上增强临床疗效，提高整体生存率；同时可以减少HCC患者的不良事件，包括白细胞减少症，胃肠道反应和肝损害。

从药性寒热的角度，组方中四味药均属温热之品，故可推断艾迪注射液药性属热，适用于寒证患者，而对热证患者并不适用。

3.2康莱特注射液 康莱特注射液的主要成分是从中药薏苡仁中提取的薏苡仁油组成的脂质体注射剂，其主要功效为益气养阴，消癥散结。适用于不宜手术的气阴两虚、脾虚湿困型原发性NSCLC及原发性肝癌。配合放疗、化疗有一定的增效作用。对中、晚期肿瘤患者具有一定的抗恶病质和止痛作用。

药理学研究显示康莱特注射液抑制肿瘤细胞増殖，诱导肿瘤细胞凋亡，改善机体免疫力及镇痛等作用。李海军等〔43〕通过体外细胞实验发现康莱特注射液能够明显抑制人肝癌 BEL-7404 细胞的增殖，促进细胞凋亡，其作用机制可能与调节凋亡蛋白Caspase-3酶原(Procaspase-3)和Caspase-9的表达有关。吴岩等〔44〕通过研究康莱特注射液对 Lewis 肺癌小鼠免疫功能影响，发现其在抗肿瘤的同时能通过提高T细胞增殖活力，调节IL-2、NF-κB、NF-κB抑制因子(IκBα)等因子的表达，，达到增强机体免疫功能的目的。谭煌英等〔45〕研究发现康莱特具有镇痛作用，通过建立大鼠炎症足模型，康莱特治疗后大鼠痛阈值明显升高，同时伴有病灶皮肤肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-Iβ水平的下降。

3.3康艾注射液 康艾注射液由人参、黄芪、苦参素的提取物为主要成分，具有补中益气、清热利湿、散结止痛的功效。临床主要用于原发性肝癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科肿瘤及各种原因引起的白细胞低下及减少症和慢性乙型肝炎的治疗。

赵玲俊等〔46〕研究通过体外细胞实验发现康艾注射液抑制乳腺癌细胞的增殖、克隆形成及诱导细胞凋亡，其临床主要用于原发性肝癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科肿瘤及各种原因引起的白细胞低下及减少症和慢性乙型肝炎的治疗。机制可能与AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路相关。邹长鹏等〔47〕临床研究艾注射液联合化疗治疗肺癌的临床效果，与对照组比较，联合组明显降低CA125、CA199 指标，明显改善血浆中 D-二聚体和纤维蛋白降解产物(FDP)指标，副反应发生率少，可明显改善患者生活质量。张太峰等〔48〕研究证实康艾注射液配合 TACE 术治疗气虚血瘀型原发性肝癌患者，可明显提高近期疗效。

综上，中医治疗肿瘤已有两千多年历史，中医药是中国传统医学的瑰宝，其具有多靶点、多途径等特点，在肿瘤综合治疗中发挥不可或缺的作用。临床研究证明中医在肿瘤治疗中可以增强放化疗疗效、减轻放化疗毒副作用、提高患者生活质量、延长生存期及提高机体免疫功能〔49〕。

中成药注射液是以中医理论体系为指导结合现代制药工艺制成，具有药效迅速、应用方便等特点，具有很好临床使用价值。抗肿瘤的中成药注射液的使用必须在中医辨证论治的指导下，结合患者的病情、四诊等合理规范用药。当然随着现代药理、细胞分子机制的深入研究，抗肿瘤的中成药的使用不能只停留在经验用药，应该从宏观的临床症状深入到微观的细胞分子变化，科学地将中医药应用到抗肿瘤的治疗中，发挥其更大的优势。