银杏酮酯及其制剂的临床与药理作用研究进展

钱杨杨朱国琴王文健高 崎

（1.上海上药杏灵科技药业股份有限公司，上海201703； 2.复旦大学附属华山医院，上海200040；3.上海市中医药研究院中西医结合临床研究所，上海200040； 4.上海中医药大学，上海201203）

银杏Ginkgo bilobaL.为银杏科、银杏属植物，是我国古老树种之一，最早出现于3.45 亿年前的石炭纪，有“活化石”之称。银杏叶性平，味甘、苦、涩，归心经、肺经，是一味常见中药，具有活血化瘀、通络止痛，敛肺平喘，化浊降脂，主治瘀血阻络、胸痹心痛、肺虚咳喘等［1］。

银杏叶的主要药理活性成分有黄酮类、萜内酯类等。银杏酮酯是我国自主开发研制并获得专利的新型银杏叶提取物，在提取方法上有所改进，相比2015 年版《中国药典》 中的银杏叶提取物，银杏酮酯的标准接近于GBE（USP 41），其主要特点为（1）总银杏酸质量分数小于5 mg／kg；（2）总黄酮醇苷质量分数为24.0%～35.0%；萜类内酯（包括白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B 和银杏内酯C）总质量分数为6.0%～12.0%；采用紫外⁃可见分光光度法测定总黄酮，规定质量分数为44.0%～55.0%；（3）建立了指纹图谱检测标准，规定其相似度不得低于0.90［2］。相较其他银杏叶提取物，提升了有效组分，降低了致敏成分。

1 临床应用

银杏酮酯制剂有多种，包括银杏酮酯片、胶囊、颗粒、滴丸和分散片（杏灵分散片）等，在临床上常用于心脑血管疾病及其相关疾病的治疗，均有很好的疗效。

1.1 防治心血管疾病 银杏酮酯用于稳定性冠心病或急性冠状动脉综合征都有很好的作用。对稳定性冠心病患者在西药治疗的基础上加用银杏酮酯制剂，在中医证候疗效评分显著变化的同时［3］，在心电图ST 段压低，心绞痛的发作次数及持续时间，以及硝酸甘油的用量方面，都有进一步的明显改善；对冠心病患者血中脂质过氧化物及左室舒张功能也有作用［4］，血清氧化应激指标有所改善，且加载治疗并没有增加不良反应［5］。西药治疗基础上加用银杏酮酯制剂治疗急性冠状动脉综合征患者，治疗后血清肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）、白介素因子（IL⁃6）、超敏C 反应蛋白（hs⁃CRP）水平降低，左室收缩功能改善，有效率高于对照组［6］。

银杏酮酯滴丸与用于心脑血管疾病治疗的其他中成药如麝香保心丸、灯盏生脉胶囊等相比，在治疗稳定型心绞痛方面的临床疗效更好［7］。银杏酮酯分散片对冠心病心绞痛治疗的效果与其他同类中成药比较，在降低发作频率，缩短发作持续时间和减少硝酸甘油用量方面作用更优［8］。

银杏酮酯制剂常与其他药物联合应用治疗冠心病，在分别与丹香冠心注射液［9］、单硝酸异山梨酯［10］等药物合并治疗中，均发现可明显改善血脂和血液流变学指标，明显降低心绞痛发作次数和持续时间，改善心肌酶谱指标和降低血清炎症因子水平及氧化应激水平，且未见明显不良反应，疗效优于单药治疗。

1.2 防治神经系统疾病 神经系统疾病包括脑血管疾病、神经系统变性疾病、痴呆、周围神经疾病等，西医治疗往往只能做到近期对症状的控制，而难以做到长期对患者生活质量的改善和日常生活能力的提高，银杏酮酯能够加强大脑代谢，有抗凝及抗血小板聚集的作用，在改善神经系统疾病症状方面有一定的优势。

1.2.1 对脑血管疾病的治疗作用 脑血管疾病包括脑血管闭塞、血管破裂、血管壁损伤或通透性改变，由凝血机制异常、血液黏度异常或血液成分异常引起的脑功能障碍等。针对不同的脑血管疾患，西医常用的治疗有溶栓（尿激酶、阿替普酶）、抗血小板聚集（阿司匹林、氯吡格雷）、抗凝（肝素、华法林）、降纤（巴曲酶、降纤酶、安可洛酶）等方法，而银杏酮酯在抑制血小板聚集，抗炎和抗氧化应激等环节，不论是单用还是联合西药治疗，在脑血管疾病治疗中都有很好的效果。

研究发现，在西药治疗基础上加载银杏酮酯制剂可显著降低脑梗患者的血清炎症因子水平，改善血液流变学性能，减轻神经功能损伤［11］，能有效改善日常生活能力。与加载丹参治疗相比更有优势，且无明显不良反应［12］。银杏酮酯制剂对脑梗患者颈动脉粥样硬化斑块也有一定疗效，能降低血清炎症因子和白细胞介素1β（IL⁃1β）水平，缩小斑块面积，改善卒中量表（NIHSS）和BI 评分；研究发现，其减轻神经功能损伤与降低炎症因子水平，延缓颈动脉粥样硬化的进展有关［13］。

银杏酮酯制剂联合西药治疗脑梗死的研究发现，联合阿加曲班注射液、阿托伐他汀、阿司匹林、依达拉奉等治疗，能改善神经功能缺损症状，提高认知功能和日常生活活动能力，调节血清因子水平，降低hs⁃CRP、IL⁃6、IL⁃1β、TNF⁃α、血栓素A2、内皮素⁃1、S⁃100β、基质金属蛋白酶9 水平，升高NO 水平；降低黏附分子的表达，加载银杏酮酯制剂的疗效优于单用西药，且对肝肾功能无影响，无明显不良反应，具有较高的安全性［14⁃17］。

1.2.2 对血管性认知障碍的治疗作用 血管性认知障碍是指脑血管病引起的从轻度认知损害到痴呆的一类综合征，包括非痴呆性血管性认知障碍、血管性痴呆和混合型痴呆等多种类型程度不同的认知功能障碍，患者日常生活、社会交往和工作能力明显减退。

其中非痴呆性血管性认知障碍是血管性认知障碍的早期阶段，也是最常见的类型，主要临床表现为大脑功能轻度损害，理解力、执行力、记忆力等各方面功能出现一定程度的下降。临床研究显示，银杏酮酯制剂对非痴呆性血管性认知障碍的治疗有很好疗效。在西药治疗用药的基础上联合用银杏酮酯制剂可改善量表评分，降低血清白介素和肿瘤坏死因子［18］，延缓病人认知障碍的发展，改善日常生活能力，较阳性对照药比较有显著差异［19］。联合用药组的简易智力状态检查量表（MMSE）、日常生活活动能力评定（ADL）及临床痴呆评定量表（CDR）评分有所改善，同时观察到用药后能降低颈动脉内膜厚度［20］，减轻炎症反应，降低神经功能损伤；降低脑髓鞘碱性蛋白、中枢神经特异蛋白和神经元特异性烯醇化酶，改善患者认知功能和生活质量［21］。

血管性痴呆指脑血管病变引起的脑损害所致的痴呆，临床表现为认知功能障碍及相关脑血管病的神经功能障碍。银杏酮酯制剂在治疗脑小血管病所致的轻度认知障碍方面有很好疗效，能改善脑小血管病所致轻度认知障碍患者的量表评分，提高患者日常生活活动能力［22］。

1.2.3 对神经系统变性疾病的治疗作用 阿尔茨海默病是一种与年龄相关的慢性进行性中枢神经系统变性疾病，以渐进性认知功能障碍和人格精神异常为主要临床表现。银杏酮酯制剂可以提升MMSE 量表评分，降低血清因子水平，提升患者认知功能，改善患者中枢神经系统的炎性反应和氧化应激状态［23］。联合用药也可改善患者认知及行为能力，效果优于单一药物［24］。

1.2.4 对周围神经病变的治疗作用 糖尿病周围神经病变是一组以感觉及自主神经症状为主要表现的周围神经病变，是糖尿病代谢障碍最常见的慢性并发症之一。银杏酮酯制剂能很好地改善周围神经病变症状，改善神经传导速度，且无不良反应［25］。对本病还可联合甲钴胺治疗，其疗效明显优于单一用药［26］。

1.2.5 对眩晕的治疗作用 眩晕常分为系统性眩晕与非系统性眩晕，系统性眩晕是前庭系统疾病所致，非系统性眩晕是由前庭系统以外的疾病引起。银杏酮酯在治疗系统性眩晕，包括前庭周围性眩晕如前庭与耳蜗功能障碍，前庭中枢性眩晕如血管性眩晕、颈性眩晕等都有显著的疗效。在治疗血管性眩晕如脑动脉硬化眩晕时，可明显改善患者血液流变学指标，提升中医证候评分和有效率［27］；在改善颈性眩晕方面也显示有很好的疗效［28］。银杏酮酯制剂联合甲磺酸倍他司汀［29］等对改善患者眩晕症状效果显著优于单一用药，且无不良反应。

1.3 防治高血压、血脂异常

1.3.1 对高血压的作用 银杏酮酯制剂联合降压药物用于高血压患者，具有良好的协同降压效果。如联合厄贝沙坦、苯磺酸左旋氨氯地平等，能使降压效果更平稳，且不良反应少，安全性更好［30］。对高血压伴有颈动脉硬化及不稳定斑块的患者，降压药物基础上加载银杏酮酯制剂能更好地调节血管内皮功能、血清miR⁃21 及基质金属蛋白酶⁃9（MMP⁃9）、血清网膜素⁃1 和同型半胱氨酸等因子，起到稳定斑块的作用［31］。

1.3.2 对血脂异常症的作用 银杏酮酯制剂也可用于血脂异常患者的治疗，可降低患者血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL⁃C），且不良反应少［32］。

2 药理作用

2.1 在心血管方面的药理作用 心血管疾病的药理作用包括药物对动脉粥样硬化的影响、对血管腔的狭窄或阻塞的作用、拮抗心肌缺血缺氧和坏死作用，以及改善心脏结构和心肌收缩功能、调节心率和拮抗节律异常的作用等。

2.1.1 调控动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是导致冠心病的主要病理因素，抗血小板聚集和降低血液黏度都是减少动脉粥样硬化发生的重要措施。抗血小板药物常见的有抑制花生四烯酸代谢的阿司匹林、血小板膜受体拮抗剂氯吡格雷、增加血小板中环磷酸腺苷的西洛他唑等，而银杏酮酯作为血小板激活因子及其受体的拮抗剂，即PAFR 拮抗剂，单独应用即可有效抑制血小板聚集［33］，若联合用药则疗效更优于西药单一用药。血液黏度是反映血液流变性的重要物理指标，受多种因素影响，例如血浆黏度、红细胞压积、血小板聚集等，TNF⁃α 也在一定程度上会影响血液流变性。银杏酮酯除能预防血栓形成和促进血栓溶解外［34］，还能提高红细胞压积，降低血清TNF⁃α 水平，增加IFN⁃γ 和IL⁃4的表达，纠正细胞因子表达的失衡，改善血流变指标［35］。无论是抗血小板聚集还是改善血液黏度，都可改善动脉粥样硬化，有利于冠心病的治疗。

2.1.2 改善血管腔狭窄 血管腔狭窄或阻塞会引起血液运行不畅，导致心肌缺血引发冠心病。血管内皮细胞的病变在管腔狭窄或阻塞中具有关键作用，是药物治疗的主要靶点。银杏酮酯能抑制内皮细胞氧化低密度脂蛋白受体的表达［36］，降低活性氧（ROS）的生成，降低缺氧导致的ET⁃1、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达增加，对内皮功能有一定的保护作用［37］；此外，银杏酮酯还可提高细胞活性，降低自噬水平，提高谷胱甘肽（GSH）含量，从而降低高糖环境对内皮细胞活性的影响［38］，最终通过对血管内皮细胞的修复来改善血管腔狭窄或阻塞，起到治疗冠心病的作用。

2.1.3 抗心肌缺血 心肌缺血是导致心肌损伤的重要因素，缺血再灌注会加重缺血所导致的功能和代谢障碍及组织结构的破坏。目前认为缺血再灌注损伤的发病环节与自由基损伤、细胞内钙超载、白细胞与微血管功能障碍等有关。其机制涉及核因子κB 蛋白（NF⁃κB）、磷脂酰肌醇三激酶／蛋白激酶B（PI3K／AKT）通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路、自噬信号通路等。

银杏酮酯可通过调节NF⁃κB 以及AMPK 通路来调控炎症反应，减轻自由基对心肌的损伤。银杏酮酯可调控该通路下游各阶段的细胞因子，如抑制环氧化酶⁃2（COX⁃2）的生成［39］，降低TNF⁃α、IL⁃6、IL⁃8 的水平［40］，升高心肌细胞Cx43 蛋白的表达，显著提高谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）的活性［41］，从而减少组织损伤，保护心肌。银杏酮酯还可通过自噬及PI3K／AKT 通路抑制Bax 和半胱氨酸蛋白酶⁃3（caspase⁃3）的表达，减轻心肌炎症反应［42］。

银杏酮酯还可调控细胞内钙超载，改善缺血再灌注损伤。缺血再灌注损伤时膜蛋白的功能受到抑制，膜蛋白（受体酶、离子通道等）活性受到抑制，钠离子／钙离子（Na＋／Ca2＋）交换蛋白功能下降。银杏酮酯可通过减轻钠钙离子交换器的异常表达，维持缺血期间膜电位的稳定性［43］，减少缺血后心室肌细胞内游离钙浓度的增加，促进心肌收缩功能的恢复［44］。

此外，银杏酮酯也可改善微血管功能障碍，减轻缺血再灌注损伤。缺血再灌注可引起微循环障碍，生成大量炎症介质、趋化因子，激活白细胞、血管内皮细胞表达黏附分子，造成血管结构损伤。银杏酮酯可减轻心肌超微结构损伤，降低心肌血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、心房利钠肽（ANP）的水平［45］，升高冠脉流出液中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，减少LDH 含量，对心肌缺血再灌注损伤后心功能的下降具有预防和保护作用［46］。

2.1.4 抗心室重构 心室重构是由于心肌细胞的凋亡、心肌细胞外基质改变而引起心肌重量容量增加及心室形状发生改变，是导致心力衰竭的重要因素。心室重构的主要病理变化表现为心肌细胞肥大凋亡、心室肥厚和心肌间质纤维化。Toll 样受体4（TLR4）、NF⁃κB 等参与了受损心肌的炎症反应及心肌肥大的病理过程；B 淋巴细胞瘤⁃2（Bcl⁃2）、Bcl⁃xl、Bax 是细胞凋亡的主要调控基因。

银杏酮酯可减轻心肌病理损害，改善压力超负荷大鼠的血流动力学指标和减轻其心室重构［47］。银杏酮酯还能明显抑制NF⁃κB p65 核易位，减弱TLR4／NF⁃κB 信号传导从而抑制心肌肾素⁃血管紧张素系统（RAS）的激活，防治心肌肥大［48］。银杏酮酯还能调节心室压力，对心肌组织TNF⁃α 通路有调控作用，增加保护性受体TNFR2 的表达，起到保护心功能的作用［49］。银杏酮酯还可促进兔心肌细胞抗凋亡基因Bcl⁃2、Bcl⁃xl 的表达，抑制心肌细胞凋亡［50］。

2.1.5 抗心律失常 心律失常是由于心脏电冲动的起源异常和（或）传导异常而引起的心率和节律异常。实验研究中常采用乌头碱、哇巴因等制作大鼠整体心律失常模型，银杏酮酯能提高乌头碱和哇巴因造成心律失常的阈剂量［51］，降低右心房自律性，降低心房收缩力，延长左心房功能不应期，降低左心房的静息后增强效应，减少心室肌细胞内游离钙浓度［52］。

2.2 在神经系统方面的药理作用

2.2.1 改善脑血管机制 改善脑血管功能的机制研究与对心血管的研究相似，主要观察对血液黏度、血液流变学及血小板聚集等因素的影响。银杏酮酯在抗血小板聚集和血液流变学上具有独到的优势。脑缺血再灌注损伤可表现为脑水肿和脑细胞坏死，研究发现银杏酮酯可降低大鼠的脑梗死体积，改善神经行为障碍和血液流变学，对脑缺血损伤具有保护作用［53］。

2.2.2 改善认知障碍机制 认知障碍常表现为生活能力、学习记忆力下降，以及与增龄相关的渐进性智能减退。主要机制有自由基引起的DNA 损伤、p53 通路的活化、免疫炎症反应、氧化应激、毒性和神经细胞凋亡等。神经炎性斑块、神经元纤维缠结、神经突触和神经元脱失是其特征性的神经病理改变。银杏酮酯可改善衰老海马神经元的氧化DNA 损伤，降低氧化DNA 损伤的标志物8⁃羟基脱氧鸟苷的表达，延缓端粒长度的缩短，改善脑衰老［54］。银杏酮酯还可通过抑制p53 通路的活化来改善认知障碍。p53 是SIRT1 的生理性底物，而p21 是p53 的下游基因，银杏酮酯可使STRT1 表达增加，p21 表达降低，从而抑制p53 的活化［55］。还对大鼠海马CA1 区胶质细胞超微结构的损伤有明显恢复作用，能抑制衰老大鼠的神经炎症反应［56］。此外还可改善细胞活力，增 加Bcl⁃2／Bax 的表达，降低活 化caspase⁃3 的表达，减少胞内ROS 含量，抑制Aβ 诱导的细胞凋亡和减轻细胞内氧化应激反应，保护神经元［57］。

2.2.3 对抗抑郁样行为机制 抑郁症的发病通过慢性应激导致前额叶与海马为主的脑区中神经元细胞损伤，NOD 样受体家族成员NLRP3、细胞外信号调节激酶（ERK1／2）、5⁃HT1AR／cAMP／PKA 等作为主要的通路靶点参与发病过程，此外也与免疫系统功能紊乱关系密切。银杏酮酯可升高前额叶与海马p⁃ERK1／2 的表达［58］，降低NLRP3、ASC、caspase⁃1、IL⁃1β 的表达，降低血清促炎性因子TNF⁃α、IL⁃6 的分泌［59］，减少TLR4／NF⁃κB 通路相关蛋白，逆转抑郁大鼠血清和海马炎症细胞因子［60］，改善大鼠抑郁样行为。

2.2.4 改善中枢神经系统炎症机制 中枢神经系统炎症是大脑或脊髓清除受损组织、促进组织修复的免疫反应过程，脑内小胶质细胞活化会导致脑内炎性因子水平升高，损害大脑结构和功能。银杏酮酯可抑制细胞形态学改变，抑制炎性因子的分泌［61］，减少促炎细胞因子TNF⁃α 和IL⁃1β 的表达，抑制p38 MAPK 和NF⁃κB p65 通路的信号传导，具有抗炎作用［62］。

2.2.5 促进神经再生机制 周围神经损伤后，促进神经再生的机理之一是神经营养因子的促进作用，对其可通过检测功能恢复率等指标来评价。银杏酮酯可改善术后坐骨神经功能指数、运动神经传导速度，神经及相应组织中的NGF 表达也有增加［63］；还能抑制神经纤维中诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的表达［64］，促进损伤神经细胞的再生。

2.3 调节脂代谢 体内脂肪酸代谢及胆固醇水平的稳定受多个环节影响，参与脂肪和胆固醇代谢的调控基因常为相同转录因子所调节。银杏酮酯可通过改变肉毒碱棕榈酰基转移酶（CPTIA）的表达量而降低甘油三酯水平［65］，抑制血清胆固醇和乳酸脱氢酶的升高，并且能在肝脏中调控涉及脂质、碳水化合物代谢，和血管收缩、离子转运等有关基因［66］。

2.4 改善应激反应 应激是机体受到外环境刺激所出现的包括精神、内分泌、免疫等方面的综合反应，与下丘脑⁃垂体⁃肾上腺（HPA）轴兴奋性相关，过度应激会对免疫、神经及血液系统产生损害。银杏酮酯可恢复生理应激大鼠的活动性，提高肝脏、心脏和脑组织中SOD 活性，提升GSH还原酶活性，降低丙二醛水平，对氧化应激有一定的保护作用［67］。

3 小结

银杏酮酯采用来自规范化种植基地的银杏叶原药材，运用“双重吸附，双重去除”的提取工艺生产，提升了银杏酮酯中总黄酮的含量，降低了致敏成分，品质更优。以指纹图谱检测技术保证产品质量的稳定均一［68］。银杏酮酯能保护心肌缺血再灌注损伤、抗心律失常、能拮抗血小板聚集、降低血黏度、改善氧化应激反应和脂代谢异常、延缓相关功能的退行性改变及缓解抑郁样行为，对心脑血管疾病、神经系统疾病有较好的治疗作用，在西药治疗的基础上加载银杏酮酯能使疗效得到进一步的提高，且未见明显不良反应，无论是单独用药，还是作为基础药物与其他药物联合用药，都具有广阔的应用前景。

目前对银杏酮酯的药理研究还比较局限，今后应扩大到在其他模式生物学的实验动物进行研究，以获取更多的科学资料。由于银杏叶制剂是为数不多的得到中西方都认可的植物药之一，因此要进一步提升其现代化、科学化和标准化的水平，提高生产工艺标准，深入探究临床疗效和作用机理，以期促进其临床的科学用药和合理用药。