冠状动脉非阻塞性心肌梗死的研究进展

刘宁 陈林 尹唯思 刘兴基 刘全

(吉林大学第一医院 1心血管疾病诊治中心，吉林 长春 130021；2肝胆胰内科)

冠状动脉非阻塞性心肌梗死(MINOCA)是一种具有多种发病机制的异质性疾病，其特征是冠状动脉正常或轻度狭窄(狭窄<50%)的心肌梗死,约占急性心肌梗死(AMI)患者的10%。既往研究认为MINOCA患者冠状动脉无显著性狭窄，其预后优于冠状动脉阻塞性心肌梗死(MI-CAD)患者，但近年来MINOCA患者预后主要心血管不良事件的发生率呈上升趋势，且发病年龄较年轻，应引起临床医生的重视。一项荟萃分析报道MINOCA患者主要心血管不良事件、再发心肌梗死、心源性死亡和1年全因死亡率分别为9.2%、1.2%、1.4%和2.4%〔1〕。而Planer等〔2〕研究发现，与非ST段抬高型的AMI患者相比，MINOCA患者1年的校正死亡率更高。目前MINOCA的治疗尚无统一的标准方案。由于潜在病因的多样化，MI-CAD的二级预防和治疗策略是否适合MINOCA患者尚不确定。MINOCA是一种涉及多种病因的综合征，其预后与病因密切相关，尽早明确其潜在病因，为患者提供个体化治疗方案十分必要。本文对MINOCA人群的流行病学、临床特点、病因、诊断标准、治疗及预后进行综述。

1 流行病及临床特点

MINOCA于1951年首次由Miller等〔3〕在尸检中发现。根据多中心研究结果表明，急性心肌梗死患者中MINOCA的发病率为1%～15%〔4～6〕，其差异性较大可能与不同研究中心的样本数量及种族差异、MINOCA定义的改变和冠状动脉造影结果的不同有关；近期一项荟萃分析结果显示急性冠状动脉综合征中MINOCA的总发病率为6%〔7〕。与MI-CAD患者相比，MINOCA患者常见于年轻女性，且具有较少的心血管疾病相关危险因素〔8〕。Pasupathy等〔7〕研究发现MINOCA患者较少合并高脂血症，而合并其他冠心病危险因素(如高血压、糖尿病、吸烟史、心肌梗死家族史等)比例与MI-CAD患者相似。

2 MINOCA病因

MINOCA常见病因包括冠状动脉斑块破裂或血栓形成、冠状动脉痉挛、心肌炎和Takotsubo综合征等。根据欧洲心脏学会的指导意见，将其病因从冠状动脉相关病因、非冠状动脉相关病因和非心脏病因3个方面进行阐述。

2.1冠状动脉相关病因 冠状动脉斑块是MINOCA最常见的原因之一，包括斑块破裂、斑块侵蚀和斑块出血〔9〕，其中约40%的MINOCA患者是由斑块破裂引起的〔10〕。冠状动脉斑块一旦破裂，血管内皮受损，造成冠状动脉内血栓形成和管腔部分或完全阻塞，后可自发性溶栓，故冠状动脉造影仅可见少量血栓碎片而无明显冠状动脉狭窄〔11〕。

冠状动脉痉挛表现为血管平滑肌对内源性或外源性收缩因子的强烈反应，是MINOCA的主要原因之一。有研究报道〔12〕，16%～74%的MINOCA患者是由冠状动脉痉挛所致，其患病率差异性较大可能与种族差异、样本数量不同、状动冠脉痉挛诱导成功率等相关。

自发性冠状动脉夹层(SCAD)是指自发性冠状动脉内膜撕裂或壁内血管破裂，血液进入冠状动脉壁或中膜形成血肿，从而导致管腔急剧变窄并严重阻塞血液流动，表现为急性冠状动脉综合征〔13〕。SCAD常见于年轻女性，年龄44～53岁，与冠状动脉纤维肌性发育不良和围生期妇女有关，提示雌激素可能在其发病机制中起作用〔14〕。据报道，急性冠状动脉综合征患者中SCAD的发病率为2%～4%〔15〕。目前冠状动脉造影是SCAD诊断的金标准，而血管内超声(IVUS)能更清晰地显示夹层长度和管腔直径的变化，从而指导冠状动脉介入和预后评估〔16〕。

2.2非冠状动脉相关病因 有研究报道61%的病例是非冠状动脉相关原因，最常见的诊断为心肌炎(22%)和Takotsubo综合征(18%)〔17〕。Takotsubo综合征常见于绝经后妇女，大多伴随突发情绪紧张或生理压力，故又称应激性心肌病，临床表现为突发性、短暂性胸痛，心电图上伴有ST段改变，发病率为急性冠状动脉综合征的1.2%～2.2%〔18〕。此类患者应早期通过实验室指标、超声心动图和心脏磁共振成像(MRI)进行评估，以明确诊断。

早期研究认为心肌炎是MINOCA最常见的非冠状动脉原因，占MINOCA患者的三分之一，主要是由柯萨奇病毒、腺病毒、流感病毒或EB病毒引起的急性心肌炎〔19〕。心肌炎患者临床表现为胸痛、心肌损伤标志物升高、心电图ST段改变、左心室收缩功能障碍，但冠状动脉造影检查常未见明显血管狭窄。目前，心肌内膜活检是诊断心肌炎的金标准〔20〕，因多数患者无法接受其风险而无法大范围推广。早期心脏MRI检查有助于明确MINOCA患者潜在病因，尤其在鉴别Takotsubo综合征和心肌炎方面，应被推荐使用。

2.3非心脏病因 冠状动脉血液供需失衡是MINOCA发病机制之一。由心肌需氧量增加或心肌供氧量减少引起的心肌缺血坏死，并排除冠状动脉斑块病变，称为2型心肌梗死。其常见于心肌需氧增加的疾病(如快速性心律失常，急性高血压等)及导致心肌供养减少的疾病(如贫血、休克、甲状腺毒症等)〔21〕。因此，临床症状和辅助检查不支持其典型诊断时，需结合上述情况进一步鉴别和排除。此外肺栓塞、脑血管事件、脓毒症、心外肿瘤压迫等均可引起类似AMI表现，需进一步检查排除上述情况。

3 MINOCA诊断标准

2019年欧洲心脏学会发布的指导表明〔16〕，MINOCA诊断标准:(1)满足AMI诊断标准：肌钙蛋白升高超过参考值上限的99%，并伴有心肌缺血的临床证据：①心肌缺血的临床症状；②新发的缺血性心电图改变；③心电图提示病理性Q波；④符合心肌缺血的影像学证据：新发的存活心肌减少或室壁节段性运动异常；⑤通过冠状动脉造影或活检发现冠状动脉血栓形成。(2)冠脉状动造影排除MI-CAD:主要心外膜血管均无阻塞性冠状动脉疾病(即无冠状动脉狭窄≥50%):正常冠状动脉(无冠状动脉狭窄)；轻度冠状动脉狭窄(冠状动脉狭窄<30%)；中度冠状动脉粥样硬化性病变(30%<冠状动脉狭窄<50%)。(3)排除其他可能引起心肌酶升高的非心肌缺血性疾病：如败血症、肺栓塞和心肌炎等。因此，有必要进一步检查评估MINOCA患者的潜在病因。

4 MINOCA预后及危险因素

4.1MINOCA预后的心血管不良事件 由于不同研究中心纳入病例数不同、潜在病因比例不同、随访时间不同等，各研究关于MINOCA预后的结论也不一致。Montenegro Sá等〔22〕研究在中位随访时间35个月后，表明MINOCA组全因死亡率为8.7%〔22〕。另一项研究显示，MINOCA全因死亡率高达12.1%，其中心源性死亡率为5.3%，呼吸系统疾病死亡率为1.3%，恶性肿瘤死亡率为3.1%〔23〕。瑞典一项研究报道高达23.9%的MINOCA患者心血管不良事件，依次为死亡(13.4%)、再发心肌梗死(7.1%)、充血性心力衰竭(6.4%、缺血性脑卒中(4.3%)〔24〕。

以往认为MINOCA患者冠状动脉造影显示无明显冠状动脉阻塞，其预后明显优于MI-CAD患者〔25〕。多项研究报道MINOCA患者随访期间全因死亡率低于MI-CAD患者〔7,22〕。此外，Pizzi等〔1〕研究发现MINOCA患者随访期间主要心血管不良事件发生率及死亡率均低于MI-CAD，且轻度冠脉狭窄(1%～49%狭窄)和冠状动脉正常患者预后无差异。研究发现，与MI-CAD患者相比，MINOCA患者预后心血管不良事件发生率较低，但两组患者心源性死亡、非心源性死亡、脑卒中或再发心肌梗死的风险无显著性差异，表明MINOCA患者与MI-CAD患者的临床结局相似〔26～28〕。而日本一项研究结果表明，MINOCA患者30 d内死亡率高于MI-CAD患者 (4.48% vs 3.46%)，且MINOCA与住院死亡率的高风险显著相关〔29〕。MINOCA患者非心源性死亡率明显高于MI-CAD患者〔24〕；与年龄和性别匹配的健康人群相比，MINOCA患者的短期和长期死亡率均较高〔30〕。虽然MINOCA患者冠状动脉造影显示无显著冠状动脉狭窄，但多数患者合并不同程度的心肌损伤，预后发生心血管不良事件的风险仍较高，临床上应与MI-CAD同等重视。

4.2MINICA预后的危险因素 目前对MINOCA患者预后的研究较少，其预后危险因素仍存在争议。一项大型MINOCA研究结果表明，女性患者随访期间出现心力衰竭等不良事件及死亡的风险程度均高于男性患者〔27,31〕。而另一项研究发现在年龄校正后，与MI-CAD患者相比，MINOCA患者的长期死亡率没有明显的性别差异〔4〕。

多项研究均表明，合并心房颤动、Killip分级、年龄及治疗策略是MINOCA患者预后不良的独立预测因素〔27,32,33〕。Lindahl等〔24〕研究表明他汀类药物治疗可减缓冠状动脉粥样硬化病变的进展和稳定斑块，从而可降低MINOCA患者的死亡率。另有研究表明出院后肾素-血管紧张素系统阻滞剂和他汀类药物的长期使用与MINOCA患者较低的死亡率相关〔28〕。此外，Nordenskjöld等〔34〕研究表明，高龄、吸烟史、糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病、左心室射血分数(LVEF)降低、高肌酐水平等均是MINOCA患者预后出现不良事件的独立危险因素。因此，对于合并基础疾病的高龄MINOCA患者，应尽早戒烟、加强控制血压、血糖，预防感染，加强心血管疾病二级预防治疗，以改善预后生存质量，降低心血管不良事件的发生率及死亡率。

4.3MINOCA亚组预后及危险因素 尽管MINOCA的潜在病因多种多样，根据其心电图表现可分为ST段抬高型和ST段压低型。目前关于MONICA亚组STEMI和N1STEMI的预后及危险因素研究极少且尚未有统一结论。MINOCA患者中NSTEMI患者比STEMI患者更常见〔4,27〕。一项关于MINOCA的研究显示，其NSTEMI患者年龄较大，以女性居多，且房颤发生率较高；STEMI患者更可能有吸烟史和较高的舒张压，而其他冠心病危险因素(如高血压、糖尿病、既往脑卒中病史)的发生率两组无显著差异〔5〕。而Johnston等〔31〕研究发现除吸烟外，其他心血管危险因素(如高脂血症、高血压和糖尿病)在STEMI人群中比例较低。MINOCA亚组的临床特点需要通过大规模的研究进一步证实。研究表明，MINOCA患者合并STEMI的死亡率相对较高，30 d和1年死亡率分别为3.6%和4.5%〔17〕，而2.2%的NSTEMI患者30天内出现死亡或再发心肌梗死〔35〕。Johnston等〔31〕研究发现，MINOCA患者中STEMI患者的全因死亡率明显高于NSTEMI患者，且其长期预后较差，这可能与STEMI患者存在更广泛、更严重的心肌损伤有关。而Xu等〔5〕研究表明，MINOCA亚组STEMI和NSTEMI两组间的预后不良事件发生率(心源性死亡、非心源性死亡、心力衰竭、再发心肌梗死)无显著差异。两组预后危险因素不同，高龄、低总胆固醇水平、高血压病史、吸烟史是NSTEMI患者的预后不良的独立危险因素，而较低LVEF、糖尿病史是STEMI患者预后出现不良事件的独立危险因素〔5〕。此外，MINOCA中NSTEMI患者30天内出现死亡或再发心肌梗死的全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)危险评分较高〔35〕。MINOCA亚组危险因素的差异可能与STEMI和NSTEMI不同的发病机制有关。因此，MINOCA亚组的发病机制、临床特点、预后及危险因素还需在大规模、多中心的研究中证实，可能需要不同的预防策略来改善STEMI和NSTEMI患者的晚期结局。

5 MINOCA治疗

至今为止,对于MINOCA未有标准的治疗方案。目前数据显示MINOCA患者对二级预防药物的使用率仍较低，随访期间分别有84.5%、64.1%、83.4%和66.4%的MINOCA患者使用他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂和双联抗血小板治疗〔24〕，且在随访期后过早停用他汀类药物、阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂，这可能是导致预后不良事件发病率增加的主要原因〔5,28〕。Lindahl等〔24〕研究发现，无论何种潜在病因，他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂治疗是MINOCA长期预后的保护性因素，而β受体阻滞剂和双联抗血小板治疗对预后似乎无显著效果。同样，Pasupathy等〔36〕研究显示，对于无显著狭窄的冠状动脉血管痉挛型心绞痛患者，低剂量阿司匹林不会减少未来心血管事件的发生率。另一项研究也表明随访期间血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂和他汀类药物的使用与MINOCA患者较低的死亡率相关〔28〕。相反，Cespón Fernández等〔37〕研究表明他汀类药物并不能降低MINOCA患者的不良事件。MINOCA患者出院后加强心血管疾病二级预防治疗可能会降低预后心血管不良事件的发生率和死亡率，但二级预防治疗药物对MINOCA患者是否长期有益需要多中心、大规模的长期研究来进一步证实。

综上，心脏MRI、冠状动脉造影、IVUS和超声心动图是MINOCA重要的诊断手段。虽然MINOCA患者冠状动脉未见明显狭窄，其预后不良心血管事件风险仍较高，需引起临床高度重视。由于治疗和预后与发病机制密切相关，需尽早明确潜在病因指导治疗，以改善MINOCA人群的预后。