维生素D对COPD患者急性炎症指标的影响

蔡星璇 王耀勇 贾俊青 (山西医科大学附属汾阳医院呼吸与危重症医学科，山西 汾阳 032200)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以多种炎症细胞和化学趋化因子共同参与所导致的复杂慢性气道炎症〔1，2〕。炎症细胞导致内源性的氧自由基引起肺泡上皮和支气管上皮的持续破坏，导致气道重塑，弹力纤维断裂，发生肺气肿，进一步导致COPD〔3〕，因此，炎症是COPD发生及发展的关键因素。维生素D通过固有免疫和适应性免疫影响炎症细胞和化学趋化因子的变化，其相关的调节通路包括维生素D受体(VDR)信号通路、细胞间信号通路、Toll样受体(TLRs)信号通路。目前，全球大多数人口均缺乏维生素D，并随着年龄的增加其不足或缺乏的程度愈发明显〔4～6〕，多数老年人群因为行动不便导致缺乏阳光照射，并常存在多脏器的慢性病变致使维生素D的代谢和饮食吸收障碍，导致维生素D吸收不良、活化障碍或产生不足。临床研究证实，应用维生素D早期干预治疗，不仅可使老年人患COPD的风险降低，还能预防老年COPD患者病情的急性加重〔7，8〕。但维生素D对于炎症细胞和化学趋化因子的影响，直接或间接影响急性炎症指标发生改变的机制一直不够清晰和系统化，本文对维生素D对于COPD患者炎症指标影响的可能机制进行综述。

1 维生素D的来源及代谢机制

维生素D的来源一部分与季节、日照时间、皮肤肤色、纬度、紫外线的强度及大气的环境相关；另一部分与饮食和机体的代谢相关。维生素D是一种脂溶性维生素，存在于人体皮肤中，皮肤中含有的7-脱氢胆固醇在波长290～315 nm的紫外线照射下转变为维生素D3的前体，然后在体温的作用下转变为维生素D3(胆固化醇)。外源性的摄入来源包括动物性食物和植物性食物，通过外源性食物摄入的维生素D进入肠道被吸收入血，先在肝脏中经25-羟化酶转变为25羟维生素D〔25(OH)D〕，后转运至肾脏经1-羟化酶转变为1，25二羟维生素D〔1，25(OH)2D〕〔4〕。此外，多数老年人由于长期缺乏阳光照射，并可能存在义齿或缺齿致偏食或胃肠道消化不良或多系统的疾病影响，导致维生素D的内外源性途径合成减少，因此，老年人成为维生素D缺乏的主要人群之一，且此因素可能是老年人群成为COPD的高发人群的病因之一。

2 维生素D对COPD炎症细胞和化学因子的作用途径

2.1VDR信号通路 VDR介导1，25(OH)2D发挥生物学效应，1，25(OH)2D与VDR的复合物形成异二聚体(RXR)，RXR结合维生素D反应元素(VDRE)导致维生素D依赖基因的转录与激活〔9，10〕。活化后的维生素D对炎症细胞和化学趋化因子作用显著，如减少血液中炎症因子白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、中性粒细胞及IL-8的水平；作用于气道平滑肌细胞从而减少气道平滑肌细胞和炎症因子的TNF-α的增殖〔4，10～14〕。而COPD的炎症发生机制与激活的巨噬细胞、中性粒细胞及CD8+T淋巴细胞引起IL-6、IL-8、人白三烯(LT)B4、TNF-α等化学驱化因子相关〔3〕。通过VDR信号通路对以上炎症因子的关系，维生素D通过VDR信号通路对主要引起COPD发病的炎症因子和化学趋化因子的靶点治疗在机制上是成立的。

2.2细胞间信号通路 活化后的维生素D通过细胞间信号通路对炎症因子的作用亦是显著的。在小鼠的肠上皮细胞中，活化后的维生素D参与其酪氨酸磷酸化途径的激活，分别影响此途径的丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶(MAPK/ERK1/2)，MAPK/P38蛋白〔15，16〕，而MAPK/ERK1/2和MAPK/P38广泛参与机体的炎症反应。此外，活化后的维生素D作用于酪氨酸蛋白激酶-信号传导及转录激活因子(JAK-STAT)通路，影响Th1/Th2的平衡〔17，18〕，而COPD的发生与加重和Th1/Th2的失衡相关〔3〕。Bei等〔19〕发现吸烟或长期缺氧的COPD患者其RhoA/Rho通路活性增加，此通路则与肺泡内皮功能障碍相关，而内皮功能的障碍被认为是COPD患者发生肺动脉高压的初始事件，维生素D可下调RhoA/Rho的活性从而改善内皮功能〔20〕。

2.3TLRs信号通路 TLRs是机体抵抗感染的第一道屏障，其不但识别外源性病原体，还识别内源性病原体及其降解产物。树突细胞(DC)借助TLRs识别多种真菌、细菌、分枝杆菌的细胞壁成分，起到杀菌作用。维生素D可促进DC的表达和成熟并增加IL-10因子的产生〔10，18，21〕；抑制TLRs亚型，进而抑制核因子(NF)-κB信号通路及增强抗菌肽的表达〔4〕。而TLRs亚型在COPD的发生及发展过程中是其成倍发病的风险因素〔22〕。

2.4其他机制 活化的维生素D还可促进固有免疫中抗菌肽和防御素B-4的表达〔17，23〕及通过影响MAPK/P38进而对含NLR家族Pyrin域蛋白(NLRP)3基因进行调控(NLRP基因在COPD稳定期和急性期患者中表达上调〔24〕)；1，25(OH)2D也可对适应性免疫中Th17进行调控，抑制炎症细胞和趋化因子〔4，10〕，而IL-17是COPD患者中重要的炎症控制靶点〔25〕。

3 维生素D对急性炎症指标的影响

炎症细胞和化学趋化因子是COPD患者致病及加重的强关联因素，炎症指标则是对炎症细胞和化学趋化因子变化的重要反映，还可间接反映COPD患者的急性加重及致死率，维生素D对不同炎症指标均有一定影响。

3.1C反应蛋白(CRP) CRP是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性相蛋白。Hendryx等〔26〕对12 856例COPD患者进行调查，发现补充维生素D可导致CRP降低。因此首先猜想维生素D对CRP的影响是否与COPD的表型相关，但Moberg等〔27〕发现维生素D水平对COPD患者表型并无相关联系。进一步分析原因，Miroliaee等〔12〕发现单次注射300 000 IU维生素D可改善呼吸机相关肺炎的CRP，但结果并无统计学意义；同时在Slow等〔23〕研究发现，用200 000 IU的维生素D3与安慰剂同时治疗社区获得性肺炎，并没有影响社区获得性肺炎的结局(OR为0.78；95%CI为0.31～1.86；P=0.548)，但当维生素D小于25 mmol/L时，对社区获得性肺炎有治疗作用(OR为17.0；95%CI为1.40～549.45；P=0.043)。因此，维生素D的治疗剂量可能影响CPR的因素。Martineau等〔28〕meta分析示，大剂量维生素D对急性呼吸道感染无预防作用，但是间断小剂量给药可预防且维生素D低于25 mmol/L时效果更为显著。间歇补充小剂量维生素D，或补充维生素D予以维生素D缺乏患者可对炎症产生影响。但维生素D并不是对所有炎症性疾病的CRP产生影响。de La Torre Lossa等〔29〕在类风湿关节炎的患者中，根据CRP的高中低值测维生素D的水平，并未发现维生素D显著变化，且Moberg等〔27〕发现在脓毒血症的患者中，维生素D对脓毒血症患者的炎症指标和预后无相关联系。因此，为何维生素D对于气道炎症性疾病的炎症指标作用更加显著。最后，在Janssens等〔1〕研究发现，COPD诊断、治疗与预防全球倡仪(GOLD)的分级为3、4级的COPD患者中，编码维生素D结合蛋白(DBP)的GC基因，基因型为rs7041 T纯合子携带者的维生素D出现低于20 ng/ml(P<0.000 1)，且COPD发病风险增加(OR为2.11；95%CI为1.20～3.71；P=0.009)。维生素D受体结合基因rs2239185发生社区获得性肺炎的发病风险增加，尤其是rs2239185上TT基因型患者发生社区获得性肺炎的风险更高〔30〕。因此，维生素D对CRP的影响可能与参与维生素D转运及结合途径中基因及基因的多态性相关〔31〕，而维生素D对于CPR的影响包括哪些基因还需要进一步研究。

3.2嗜酸性粒细胞(E) E是COPD患者病情加重的生物学标志。研究表明当外周血E计数大于200或计数的百分比大于2时，COPD急性加重次数及COPD恢复后再入院次数增加〔32〕。de Groot等〔33〕发现，当痰E基线水平大于3%时，补充维生素D可减轻非特应性哮喘的痰E水平；Jolliffe等〔31〕发现，当痰或外周血中E%>2.7时，COPD患者的维生素D水平与其相关联，但维生素D如何与E产生关联及发挥最大治疗效果的具体用量仍不清楚。维生素D对于E的影响机制可从以下几个方面总结：维生素D通过影响Th2细胞因子使E的募集受损；通过影响IL-15/IL-8影响自然杀伤(NK)细胞对E的趋化活性〔34，35〕。可见，维生素D通过影响炎症细胞及趋化因子从而对E产生影响。

3.3中性粒细胞(N) N与淋巴细胞的比值(NLR)、E与嗜碱性粒细胞的比值(EBR)和血小板与淋巴细胞的比值(PLR)与COPD患者病情的严重程度相关，且NLR可独立预测COPD患者的死亡率，EBR可独立预测COPD患者的病情加重程度〔2，36〕。研究发现，维生素D和PLR、NLR呈负相关，且PLR可独立预测维生素D水平(OR=0.994；95%CI0.991～0.998；P=0.02)，此外，对580名青春期健康少女补充50 000 IU维生素D，治疗前后NLR水平显著降低，明显改变了NLR的分布〔6，13〕。因此，目前维生素D影响COPD患者NLR、EBR、PLR的具体用量仍不清楚。

3.4降钙素原(PCT) PCT可作为COPD患者细菌感染的一项重要指标，可指导抗生素应用。研究发现对于维生素D缺乏的呼吸机相关肺炎患者大剂量肌注维生素D，PCT明显下降〔14〕。维生素D对降钙素的影响机制是通过作用于炎症细胞和趋化因子从而发挥作用。同理，PCT增高的COPD患者，补充维生素D是否可改变PCT及根据PCT数值指导COPD患者维生素D辅助治疗是否可实现1+1>2的效果还需要进一步明确。

综上，维生素D对COPD炎症因子及炎症指标的抑制作用是明确的。维生素D还对COPD患者的肺功能、生活质量、呼吸肌强度等均有有益效果。吸烟作为COPD疾病发生最重要的危险因素，使维生素D对降低炎症因子及改善炎症指标的治疗价值更加肯定〔37〕。COPD患者进行维生素D的补充可通过饮食、增加日照时间、定期服药进行补充，不会显著增加COPD患者的经济负担。对门诊随诊或住院的COPD患者适量补充维生素D，有望延缓疾病发展，改善疾病预后。明确维生素D的补充剂量对炎症指标的有效性及COPD患者的临床价值是至关重要的，值得更深一步的研究。