非药物干预方式改善慢性病共病相关机制研究进展

赵敏君，李双庆

全球疾病负担调查预测，从2004年到2030年非传染性慢性病（例如癌症、局部缺血性心脏病和卒中）将继续呈指数增长［1］。精准单一疾病治疗模式背景下，慢性病共病的管理则相对落后，有学者形象的将这一现象形容为“房间里的大象”［2］。目前对慢性病共病的认识及定义越来越清晰，但尚缺乏质量良好的证据支持慢性病共病患者的管理转型。既往研究采用的方法及标准参差不齐，导致慢性病共病的流行病学数据没有比较准确的范围，可以肯定是，慢性病共病的患病率将呈急剧增长，其原因是医疗技术的发展、更完善的社会保健制度、更强的人群健康意识，同时使得很多慢性病患者的生存期延长，但慢性病共病仍会成为未来国际社会统一面临的一大疾病管理挑战。慢性病共病与多种不良结局相关，如高非计划入院率、巨额医疗费用支出、功能下降风险、高死亡率、老年衰弱、生活质量下降［3］等。因此为慢性病共病患者制定有效的综合管理模式势在必行。

1 非药物干预

非药物干预是指不涉及药物治疗的疾病干预方式，包括生活行为方式调整、心理调适、患者自我管理教育等方面［4］。生活方式干预医学在近几年兴起，由LIANOV等［5］学者提出，正发展为慢性病管理的一种系统性方法，而目前很少有研究聚焦于慢性病共病患者的生活方式干预。慢性病与不健康的生活行为方式息息相关［6］。也就意味着慢性病患者可以通过饮食、行为习惯的纠正而阻断疾病进展或延缓并发症的发生。诸多研究发现常见慢性病包括糖尿病、癌症、肥胖等与炎性状态、免疫紊乱及基因表达失调相关［7-9］。非药物干预不仅是“隔靴搔痒”的措施，而能从基于炎症-免疫通路、基因表达调控、线粒体功能等方面改善患者疾病状态。

2 基于慢性病共病发病机制，理解非药物干预的重要性

基于慢性病共病复杂的社会经济背景抑或是生理病理机制，慢性病共病患者的管理无论对于全科医生还是社会而言均是一大棘手的问题，近年来关于慢性病共病的研究越来越多地出现在国际视野里。STURMBERG等［10］对慢性病共病背后的复杂疾病机制做出了较为详尽的解释，“慢性病共病”被认为是复杂网络系统受到内源性及外源性刺激后相互作用的结果，内部网络包括基因组、代谢组学、蛋白质组学、神经内分泌、免疫和线粒体生物能元素，而外部网络包括社会、环境和卫生保健等，而应激系统和其他生理机制建立反馈机制，从而整合了内外部的网络以及调节个体内部网络的平衡。由于各内部或外部因素的刺激、促炎和抗炎细胞因子活性的失衡、应激系统失调和应激激素水平（例如皮质醇和肾上腺素）的紊乱及基因转录活性和线粒体功能失调导致疾病的发生。慢性炎症作为疾病网络之间相互影响的枢纽，调控着疾病的发生、发展。

基于慢性病共病复杂的致病机制及临床表现，决定了慢性病共病的预防及临床干预无法采取单一的措施，不能简单地沿用单一疾病指南，同时为慢性病共病合理的药物治疗带来了极大挑战。从疾病危险因素的角度出发，不难发现，很多慢性病包括糖尿病、高血压、肥胖、冠状动脉粥样硬化、高脂血症等均与不良的生活行为方式存在很强的关联性［6］。饮食、运动等生活方式的改善能普遍使慢性病患者获益，心理干预亦能改善慢性病共病患者的相关健康结局，因此，科学的非药物干预方式是慢性病共病患者管理中值得探索的可能有效手段，其有希望从慢性病共病背后复杂机制的中心枢纽——慢性炎症及慢性炎症相关的基因表达调控改善慢性病共病患者的临床预后及抑制疾病发展。

3 非药物疗法治疗慢性病共病的理论基础

3.1 运动疗法对慢性病共病干预机制 近年来，运动作为一些常见慢性病重要治疗方式的呼声越来越高，其重要性及在临床非药物干预中的地位越来越得到重视。正如越来越认识到的缺乏运动是造成慢性病发生的重要因素，DHALWANI等［11］研究证明了慢性病共病患病风险与运动量减少之间的剂量反应关系。VANCAMPFORT等［12］通过大型回顾性调查获得的来自46个中低等收入国家人群的数据得出了慢性病共病与低活动量之间的风险关系。而运动在各慢性病控制中均发挥着令人欣喜的效果［13-14］，其通过复杂的分子机制直接抑制肿瘤生长、减少肿瘤相关不良事件、提高抗肿瘤治疗的有效性［15］，通过加快血液流速、降低血管床压力，调节交感系统、肌动蛋白等，缓解心血管、代谢性疾病等慢性炎症、免疫相关疾病［16］。免疫-炎性反应在各慢性病发生中的作用机制已经得到阐明［7］。炎性因子可以作为慢性病共病的非特异性指标，研究发现白介素（IL）-6、C反应蛋白（CRP）水平与患有哮喘/支气管炎/肺气肿、关节炎/风湿病/关节疾病、自身免疫性疾病、高血压、糖尿病、神经系统疾病（例如帕金森病）、卒中、心脏疾病及恶性肿瘤中2种及以上的慢性病共病患者功能受损程度一致［8］，并且生活方式的调整在扭转炎症状态方面表现出了巨大的潜力。

IL-6是经典的炎性细胞因子，是IL-6细胞因子家族中发挥作用最广泛的递质，可以影响T淋巴细胞相关免疫、细胞增殖存活、上皮再生、能量代谢等，其被发现与众多慢性病包括糖尿病、癌症等相关［9］。与此一致的是导致IL-6受体表达增加的基因变异被发现与包括冠心病、类风湿性关节炎、哮喘、心房颤动等多种疾病相关［17］。信号传导方式的不同可使IL-6发挥截然不同的作用。对于细胞膜上存在IL-6受体的细胞而言发生的是经典的信号传导，而游离的可溶性IL-6受体（sIL-6R）引发的是反式信号传导与慢性炎症状态等相关。IL-6通过结合IL-6受体，与表达信号转导受体链糖蛋白130（gp130）二聚化后，发生经典信号传导调节代谢、急相反应等。而反式传导信号中过度激活信号传导与转录激活因子3（STAT3）影响肿瘤细胞存活、线粒体功能、肿瘤抑制因子调节肿瘤生长，以及影响内皮细胞激活、血管生成等调节肿瘤转移促进肿瘤微环境、自身免疫疾病以及骨关节炎等疾病前状态的形成。选择性对IL-6反式信号传导的抑制可缓解脂肪炎症浸润以及抑制恶性肿瘤增殖。而sIL-6R由于可维持细胞因子t1/2而增加了IL-6/sIL-6R复合物的生物利用度，从而可达到拮抗IL-6作用的效果而发挥抗炎作用，在冠心病和全身炎症水平上表现为正向作用［9］。并且IL-6细胞因子家族成员之一的制瘤素M（OSM）与gp130结合而促进心肌细胞的增殖可能在心力衰竭中发挥有益作用［18］。因此，需要进一步基于不同细胞因子在不同疾病中的作用讨论运动的影响以及进一步对于不同慢性病共病模式的具体作用。

研究发现运动可以增加收缩性肌纤维中的IL-6作为抗炎递质释放到血液循环中，与通过T淋巴细胞等免疫细胞释放的IL-6作用不同，肌钙蛋白释放的IL-6通过c-JUN N末端激酶和激活蛋白1信号传导53诱导单核细胞和巨噬细胞产生炎症调节递质，如IL-10及IL-1受体拮抗剂［14］，或是增加循环中的IL-10释放T淋巴细胞，降低单核细胞中Toll样受体表达，抑制下游反应，降低循环中促炎单核细胞数量，减少肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1，最终达到抗炎作用［19］。缺乏运动会导致内脏脂肪聚集，触发炎性反应，因此规律适当的运动可通过降低内脏脂肪含量，缓解炎性反应［14］，改善胰岛素抵抗、动脉粥样硬化，抑制肿瘤细胞生长等潜在作用来改善慢性病［20］。另外，最近的研究发现，运动减少内脏脂肪含量是由IL-6介导的，在切断了IL-6信号通路后运动的这一有益作用也被阻断了［21］，可能与IL-6驱动肠道和胰腺内胰高血糖素样肽 1（GLP-1）的产生，并通过GLP-1控制胰岛素分泌来维持葡萄糖稳态的作用相关。HOPPS等［13］提出联合运动（有氧运动+抗阻运动）可能具有更加有效的抗炎作用，通过随机对照试验发现联合运动导致CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α、瘦素（leptin）和抵抗素（resistin）明显下降，抗炎因子如IL-4、IL-10和脂联素升高。即便是单次中等强度有氧运动干预后也可以观察到AMPK-NF-κB信号通路激活而抑制免疫细胞如单核细胞的促炎递质释放［22］。调节性T细胞（Treg）被认为是对抗内脏脂肪相关炎症的核心环节，而运动能通过影响Treg的数量及功能，分泌具有免疫调节功能的细胞因子〔如IL-10、转化生长因子β（TGF-β）〕以及抑制免疫效应T淋巴细胞〔单核细胞/巨噬细胞，树突状细胞，和T淋巴细胞及自然杀伤（NK）细胞〕的数量及功能来发挥抗炎作用［23］。综上，运动通过调节炎性因子发挥抗炎作用进而缓解慢性疾病，以及IL-6对多种生理功能包括代谢（糖、脂质、能量等）、免疫、氧化还原反应等的调节而发挥有益作用。而这些指标的改善是否直接与各种模式慢性病共病患者更好的生存质量及预后相关仍需要高质量的临床研究，除此之外运动强度及时长的阈值或范围适于发挥最大抗炎作用也值得进一步探讨。

大量研究发现免疫与慢性病间的关系，近日有研究提出了T淋巴细胞在慢性病共病（尤其衰老相关慢性病共病，如心血管、代谢性疾病等）中的潜在作用机制，T淋巴细胞的线粒体功能障碍导致炎性相关细胞因子的聚集被认为是造成慢性病的元凶之一［24］。运动对慢性病的积极作用也被认为与免疫改善相关。骨骼肌作为免疫器官之一，其线粒体功能也受到运动的调节［25］，其中一部分作用同样来自IL-6的调节，IL-6表达失调会促发一系列的免疫紊乱相关结局，如对病原菌的抵抗力下降、自身免疫性疾病、恶性肿瘤［9］。适当运动通过兴奋交感神经而影响细胞免疫、体液免疫、黏膜免疫。运动对淋巴细胞（更多的是T淋巴细胞，对B淋巴细胞的影响相对小）的影响是立竿见影的，与运动时间及运动强度相关，可能与儿茶酚胺介导的吞噬细胞的吞噬活性增强有关［26］，吞噬活性的变化在运动后的24 h即恢复到运动前的水平，且与激素水平的变化相关。另外发现高强度抗阻运动能通过皮质醇及糖皮质激素受体依赖途径介导淋巴细胞凋亡。Bcl-2蛋白是由Bcl-2原癌基因编码得到的一种抗凋亡蛋白，存在于线粒体、内质网和连续的核周膜，属于一种膜整合蛋白。运动后Bcl-2的减少与肾上腺素增加及淋巴细胞凋亡呈一致变化，表明了运动通过影响Bcl-2的表达以调节免疫功能［27］。除此之外，运动对皮肤黏膜免疫系统可产生影响，持续的高强度运动可减少唾液腺分泌型免疫球蛋白（SIgA）的分泌，潜在机制仍然与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）激活有关［20］。免疫老化在适当的规律运动后也能得到改善［28］，DUGGAL等［29］提出了通过增加运动量改善老年人年龄相关的免疫退化缓解全身炎性反应从而降低慢性病共病患病风险的相关理论。可见，运动能通过直接或间接的途径调节固有免疫及适应性免疫系统以对抗慢性疾病。然而其作用在不同慢性病共病模式中是否均能产生一致的效应有待进一步研究。

适当规律的运动可以通过改善血管内皮细胞功能、抗动脉粥样硬化、调节自主神经平衡、促进对缺血再灌注损伤的保护、刺激心肌再生进而改善心血管疾病，这些作用可能均与运动调节肠道菌群的机制相关［30-31］。

另外运动还可以作用于基因表达的调节，如前述运动潜在通过激素调节Bcl-2基因表达调节免疫［27］。T淋巴细胞线粒体转录因子A（TFAM）缺陷的小鼠意味着线粒体DNA（mtDNA）的稳定性受损，近日研究发现这类小鼠比野生型小鼠更快地表现出了衰老征象：代谢紊乱、心血管异常及早发的年龄相关慢性病共病现象等［24］。运动也可以调节mtDNA的稳定性，可以逆转骨骼肌失用造成的线粒体功能损伤，改善氧化应激损伤［25］。MicroRNA（miRNA）是一类非编码RNA，其与mRNA分子的3'-UTR区域结合且具有调节功能，作用于多个基因靶点组成一个巨大的基因表达调控网络，而运动可以作用于多个miRNA，发挥基因调控功能。研究发现运动对心脏的缺血/再灌注损伤的保护机制与miRNA-342-5p相关，以及改善缺血损伤后的病理性心脏重塑与miRNA-222有关［32］。运动对胰岛素敏感性的调节也被发现可能是通过控制miR-423-5p的表达实现的［33］。运动还可以调节表观遗传修饰，如调节DNA甲基化，直接作用于骨骼肌及脂肪细胞的DNA甲基化影响脂肪生成［34］。DNA甲基化的减少也被发现与运动的抑癌机制相关［35］。表观遗传修饰调节还包括组蛋白乙酰化，动物研究证实了运动诱导钙调蛋白依赖蛋白激酶（CaMKII）激活，增加参与葡萄糖转运、氧化磷酸化过程的基因（GLUT4、MEF2A、NRF-1）结合位点组蛋白的乙酰化，而使GLUT4表达增加，从而控制血糖稳态［36］。有研究表明运动的基因调节作用也可以通过肾上腺素及去甲肾上腺素增强Hippo通路活性而负调控转录共激活因子相关蛋白（YAP），抑制肿瘤生长［37］。运动对基因表达的影响也较广泛，而运动是否能基于以上机制改善慢性病共病的生存质量，延缓疾病进展有待进一步研究。已经有学者意识到了运动在慢性病共病患者中的巨大的潜在获益并提出了慢性病共病患者运动的临床适应性原则为慢性病共病患者提供更安全有效的运动指导［38］。

我一点也不是恩将仇报，我把三妮交给了杨家之后。杨家强迫她嫁到西山窝。我找了几次，也没找到她。后来三妮又跑来跟了我。那时，挖河打堰用工多，一到冬天，我经常被派出去挖河。四细狗这狗日的，趁我不在家，就把三妮给勾上了。

3.2 饮食疗法对慢性病共病的干预机制 饮食与人类健康息息相关，合理的饮食成分在维持健康和预防疾病发生上具有重要贡献［39］，而不合理的饮食可能导致疾病发生。目前人们对健康饮食的意识有了极大的提升，然而研究表明不健康饮食仍是世界上威胁大部分人群健康的因素之一。根据一项纳入195个国家25岁及以上人群的大型研究结果显示，1990—2017年间不健康饮食造成了1 100万人口死亡及损失了伤残调整寿命年2.55亿年［40］。从而涌现了大量的研究讨论饮食在常见慢性病（包括2型糖尿病、心血管疾病、癌症等）的预防、延缓疾病进展及治疗效果方面的机制［41-43］。

不健康的饮食模式如传统西方饮食，可以激活免疫炎症系统。众所周知，胆固醇等是食物中常见的炎症激发成分，过量摄入的胆固醇及嘌呤通过激活NLRP3炎症小体促进巨噬细胞等免疫细胞释放促炎因子，比如动脉粥样硬化斑块形成过程［44］。这种炎症小体的激活能促使IL-1β产生，诱导固有免疫的强化形成免疫记忆［45］。固有免疫系统不仅能识别一些病原微生物保护机体，且能识别一些“无菌”的有害成分，如西方饮食，通过激活Toll样受体（TLRs）及NOD样受体（NLRs）促发炎性反应，这也是西方饮食导致心血管疾病发生的主要途径［44］。高脂饮食诱导了恶性肿瘤进展，被发现是通过IL-6/STAT3通路加快了肿瘤生长速度［46］。而一项随机对照试验证实了全麦健康饮食可以明显降低具有代谢综合征风险的成年人的体质量及炎性因子水平，包括IL-6［47］。但是由于IL-6的多重作用故该研究没有对受试者远期发生代谢性或其他慢性疾病的风险进行观察。

健康饮食的益处来源于其多种生理效应，包括对血压、血糖-胰岛素稳态、脂蛋白含量和功能、炎症、内皮细胞功能、肝功能、脂代谢、心脏功能、体质量调节、内脏脂肪和肠道微生物的影响［48］。通过研究可以发现，无论是地中海饮食模式还是DASH饮食模式，其基础均是能量摄入限制，有研究表明能量限制可以降低代谢率、对抗氧化应激损伤及延缓衰老，改善一些年龄相关的慢性病状态，如腹型肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常及高血压［49］。通过对酵母菌、蠕虫、小鼠及灵长类的研究，揭示了能量限制通过营养物质感应及应激反应通路，包括生长激素、胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF）、腺苷5'-单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）-mTOR通路等影响代谢［50］。

常见慢性病（包括糖尿病、肥胖症、心血管疾病和癌症）的增多与线粒体功能下降有关［51］。其中线粒体12SrRNA内的短开放阅读框（sORF）可以编码出一种可以对胰岛素敏感性及代谢稳态产生调节作用的肽类物质［52］。哺乳动物的线粒体内包含的小基因组被称为线粒体DNA（mtDNA），mtDNA的完整性对于健康发挥着重要作用，而饮食可以调节mtDNA的完整性。相应的，不健康的饮食模式（传统西方高脂饮食）可导致小鼠的动脉粥样硬化斑块中氧化的mtDNA增加，同时伴随有炎症小体的活化增加［53］。

饮食对肠道菌群的重塑也是其对人类健康产生影响的一个潜在途径。越来越多的研究聚焦于肠道菌群通过复杂的免疫、炎症、代谢网络对很多慢性病的发生机制产生深远影响。经宏基因组学关联研究证实，肠道菌群通过菌群组成的变化、肠道菌群移位、肠道通透性改变以及其代谢产物与宿主发生反应，造成复杂的炎性反应通路激活、基因毒性物质生成增加等，从而导致全身炎性状态、胰岛素抵抗、调节免疫等出现疾病状态［54］。而饮食对肠道菌群产生最直接的影响，例如脂肪的摄入可改变肠道菌群组成从而导致炎性状态［55］。健康的饮食则重塑肠道菌群，从而缓解氧化应激损伤、激活AMPK通路而抑制mTOR［56］、改善内皮细胞功能［57］。饮食干预目前针对高血压、糖尿病等心血管代谢性疾病的作用较明确，而在合并其他类型慢性病共病时，对于慢性病共病患者的整体健康状态的影响有待进一步研究。

3.3 心理疗法对慢性病共病的干预机制 研究发现，在中低等收入国家，患者的自我评估生活质量及其抑郁症患病率与合并的疾病数量呈正相关［58］。慢性病共病会造成患者高额的医疗支出，而精神疾病将会进一步增加其医疗支出［59］。慢性病共病与心理疾病之间存在着复杂的交互作用关系，可能导致患者身体进一步恶化。慢性病共病患者的社会心理适应力与生活质量呈正相关关系［60］。有研究提出了通过生物学致病机制，神经传导递质如5-羟色胺、多巴胺等介导的或其他生理通路，以及社会心理机制如社会支持缺乏，触发的一系列疾病过程的观点。该观点强调了心理学因素与生物学因素交互作用在慢性病共病致病作用机制中的地位［61］。有研究者认为慢性病共病患者心理疾病发生与压力相关的社会适应失调有关［4，60］。患者调适能力失代偿而长期处于慢性应激状态，可能导致HPA及交感神经系统（SNS）的反复激活，其过度活化可能导致炎性反应发生。研究发现压力暴露与皮质醇升高及相应的炎症指标（血浆IL-6）升高相关［62］。另外，HPA过度激活还可以导致游离脂肪酸生成增加以及脂肪重新分布，使内脏脂肪增加［63］，继而导致肥胖、胰岛素抵抗、癌症风险增加等。有学者提出“神经免疫假说”解释慢性压力暴露人群更易患病的现象，慢性应激压力通过炎症信号刺激大脑皮质-杏仁核及大脑皮质-基底节导致个体更容易做出损害健康的行为（如吸烟、高脂饮食、吸毒等）而更易患相关疾病［64］。心理疾病的发生是隐匿性的，也有一部分患者是以躯体不适为临床表现，也就是目前认识到的心身疾病。已经存在的精神疾病和慢性病共病之间会交互影响，增加患者急诊就诊率［65］。已经有先驱研究通过涉及行为刺激、认知重建、分级暴露和/或生活方式建议，药物治疗管理和预防复发等协同合作干预，改善了心身疾病慢性病共病患者的健康结局，由心理治疗师、全科医生及护士等组成的团队针对患有糖尿病和/或高血压以及抑郁共病的患者进行为期4个月的干预，抑郁症状有所缓解但没有观察到明显的生活质量改善［66］。该研究结果表明想要获得生活质量的改善可能需要更长期的干预并且同时应该强调生活方式如科学的饮食、运动的调整，以及在干预后需要进行规范的随访对行为改变进行督导以保证过程的严谨性及有效性。

4 患者自我教育管理支持与慢性病共病

5 非药物干预的局限性与展望

非药物干预包括生活方式调整、心理干预、患者教育等多维度的干预措施对改善慢性病患者临床结局有着不可忽视的作用，在临床工作中经常聚焦于药物治疗改善疾病，非药物干预有着简单易行、经济适用、治疗不良反应较小等特点，在疾病预防及治疗甚至康复方面的意义重大。近年发展起来的运动医学、营养治疗等开始涉足该领域，本着改善患者机体功能、缓解疾病、提高生活质量等初衷，非药物干预应该更大程度地为基层医生所用。

非药物干预方式在执行的过程中很难监测管理，因为该手段更多地受到患者依从性、患者本人的健康观念、社会和家庭支持等难以干预和监测的因素影响。除此之外科学有效的干预手段、干预者专业的知识素养也影响较大，还有一些影响非药物干预效果的外部因素，例如社会政策支持、基础设施建设、教育导向、媒体传播及社会各机构组织间的协同合作。其治疗的对象相对局限，较适用于慢性病及临床前期患者，而针对临床期的患者更适合作为辅助的治疗手段。

目前我国社区卫生服务机构仍未重视非药物干预，当然也受制于繁重的医疗负担及未形成系统的干预方法。患者教育是目前较为普及的措施，但未进行有效性的评估等效果监测，且欠缺规范性，并且更应侧重于患者对自我管理能力的教育。应该纠正人群的健康观念，改变目前过度依附于药物治疗的认识现状，需借助政府组织的力量加强社会健康教育理念的培养。在普遍人群中可以借助公共机构组织如学校、媒体等提供和宣扬健康的饮食运动方式，医保政策等鼓励措施，促进生活方式的改变［73］。美国学者研究发现对健康食品如（水果、蔬菜）给予30%的激励补贴，可以预防193万起心血管事件，并节省大约400亿美元的医疗费用［74］。该措施对于我国目前尚缺乏可实施性，但也为我国提供了一定参考价值。将针对慢性病共病患者推荐的食品、营养治疗等应与其他治疗方式一样纳入医保体系等均是值得借鉴的［74］。

从非药物干预影响多种慢性病的发生、发展机制来看，能从多个维度阻断疾病发生的通路，但仍需要大量的高质量的临床研究为此提供循证医学支撑，形成非药物干预系统方法。根据欧洲一项旨在提高慢性病共病患者干预质量的研究项目——优化的老年人循证非药物干预研究，目前在非药物干预慢性病共病方面仍存在证据数量少、质量不高的问题，该项目通过其评估体系将原始研究转化为临床建议［75］。不难发现该项目存在的问题是没有将各种疾病合并考虑，而是基于单独的疾病研究，没有从根本上解决慢性病共病患者的困境。目前缺乏针对老年慢性病尤其共病患者的非药物治疗安全性、有效性的相关研究，阻碍了非药物治疗的推广。

根据目前的认识，应该转换观念，重视非药物干预在基层中的应用，加强社区医疗设施、人才队伍建设，对基层医生加大培训力度，给予饮食营养、运动、心理等干预方法的培训，将非药物干预纳入社区基本管理内容，完善慢性病共病规范化管理体系，保证这些措施对患者的可及性、方便性、有效性、安全性。未来加强各个学科与全科医生的联合，共同为慢性病共病患者制定科学全面的综合非药物干预策略。

本综述总结阐述运动、饮食、心理干预从炎症、免疫、代谢、基因表达调控、肠道菌群等方面改善慢性病共病的机制，更深层地理解非药物相关的治疗手段对慢性病甚至共病从多个维度产生益处，并且根据非药物干预从缓解炎症、调节免疫等多方面的作用表现出对多种慢性病共病患者的巨大潜力，为未来管理慢性病共病群体提供新的视角。

作者贡献：赵敏君进行文章构思、文献资料的收集以及论文撰写；李双庆对文章的内容进行修改、审校及质量控制，并对文章整体负责。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

以“慢性疾病，共病，非药物干预，运动，饮食，心理，健康教育，生活方式，炎症，免疫，基因，肠道菌群”为关键词检索知网数据库；以“chronic disease，multiple chronic diseases，multimorbidity，nonpharmacologic intervention，nonpharmacologic therapy，non-drug treatment，exercise，physical intervention，dietary intervention，diet，psychological intervention，health education，lifestyle，inflammation，immunity，gene，gut microbiota”为关键词检索Pubmed数据库，检索时间为建库至2020年10月。文献纳入标准：以慢性疾病或共病为研究对象、非药物治疗（饮食/运动/心理/生活方式等）为干预方法的原始研究，与非药物疗法对慢性疾病及共病影响的机制相关；研究方法设计合理，文章观点、论据可靠，文章质量高。排除标准：通过标题与文献摘要阅读与本文主题相关性弱；研究对象非慢性疾病。