三七提取物在心血管疾病临床应用中的研究进展

卢淑立，冯妍，高杰，靳相公，王以新，陈可冀

随着居民生活质量逐渐提升和日渐不良生活习惯的形成，心血管疾病的患病率及死亡率呈现持续上升及年轻化的趋向。目前，心血管疾病是我国死亡率排名第一的疾病类型，其造成的死亡人数已超过所有疾病死亡总人数的40%，高于肿瘤及其他疾病[1]，加重了社会经济负担，并已发展为我国比较严重的一个公共健康卫生问题，因而现阶段心血管疾病的有效治疗不容忽视。

传统中医药在改善心血管疾病患者病情、提高心功能、提升生活质量等方面所展现的优点，获得众多指南共识认可。三七是五加科植物三七〔Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen〕的干燥根及根茎，在我国应用广泛、历史悠久，早在明代《跌损妙方》（异远真人编著）中即有关于“三七”的记载，《本草纲目》（明·李时珍）中首次详细记载了三七的形态、气味，指出其具有“止血、散血、定痛”的功效，具备止血与溶血双重调节功能，其活性提取物中皂苷类为活血化瘀成分，提取物中又以三七总皂苷（PNS）最为重要，其中人参皂苷（Rg1、Rb1、Rd、Re）及三七皂苷R1含量较高[2-3]，对治疗心血管疾病有较为明显的效果[4]。临床上有多种以三七提取物PNS为主要成分的制剂，目前应用于心血管疾病治疗的药物包括注射用粉针剂血塞通、血栓通冻干粉、络泰粉针剂、血栓通注射液、路路通注射液、血塞通片、血塞通胶囊、血塞通颗粒、血塞通滴丸等[5]。现就三七提取物PNS应用于各类心血管疾病的作用机制及临床应用进行分类归纳总结。

1 冠心病

冠心病是目前我国心血管疾病中发病率及死亡率较高的疾病，包括慢性心肌缺血综合征（稳定型心绞痛、缺血性心肌病、隐匿性冠心病等）及急性冠脉综合征〔ACS，不稳定型心绞痛（UAP）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及ST段抬高型心肌梗死（STEMI）〕。

1.1 保护心肌细胞，抑制炎性反应 ACS是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂、堵塞冠状动脉引起心肌缺血为病理基础的一组临床综合征。LIU等[6]将PNS分别作用于缺血H9c2细胞的体外模型及结扎左前降支SD大鼠的体内模型，实验证明PNS可以通过激活PI3K/Akt信号通路，对缺血诱导的心肌细胞凋亡具有抑制作用。另有研究发现单体三七皂苷R1可以通过抑制机体氧化应激和减少炎性细胞因子的产生，起到抑制炎性反应的作用[7]。祁宏等[8]研究在抗凝、降脂等基本治疗基础上应用血栓通粉剂治疗不稳定型心绞痛，有助于稳定冠状动脉粥样硬化斑块，改善心绞痛症状及心电图变化，提升血清一氧化氮（NO）水平，降低超敏C反应蛋白（hs-CRP）及纤维蛋白原（FIB）水平，进而提高临床疗效。

经皮冠状动脉介入（PCI）是通过手术快速恢复冠状动脉供血来治疗ACS，但ACS患者处于高凝状态，加之手术会诱发及加重冠状动脉炎症、破坏血管内膜，所以术后无复流、修复后再狭窄均有可能发生[9]。丰冠鹏等[10]研究显示，PCI术血栓抽吸联合术中冠状动脉内注射血塞通注射液治疗急性STEMI患者，可明显改善患者冠状动脉血流，加快PCI术后心脏微循环恢复。此外，罗建华等[11]研究提示老年冠心病患者PCI术后口服曲美他嗪片联合应用血栓通注射液，可有效降低患者血清C反应蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，疗效显著。以上研究均表明血栓通注射液可提高PCI术血管再通率，及时挽救和减少心肌细胞坏死。

ACS患者在冠状动脉堵塞后20～30 min内，受此冠状动脉供血的心肌细胞就开始有一小部分发生变性坏死；1～2 h内就会出现绝大多数心肌细胞凝固性坏死、心肌间质充血和水肿，同时周围细胞组织会有炎性反应发生及炎性细胞浸润。PNS可以改善缺氧状态时心肌细胞坏死，减弱炎性反应，进而发挥缩小梗死面积及保护心肌细胞的作用。上述临床研究中，无论是将PNS应用在未行PCI术而仅行常规治疗的患者，或者是在行PCI术中及术后使用PNS，冠心病患者的临床表现及相关炎性指标均明显改善，提示PNS临床治疗的有效性。

1.2 抗血小板聚集，增强阿司匹林抗血小板作用 动脉粥样硬化不稳定性斑块发生破裂或者糜烂时造成冠状动脉内血栓形成，被认为是大部分ACS发病的主要病理基础，而血小板聚集是病理性血栓的中心环节。一项采用PNS和阿司匹林进行双盲双模拟的随机对照临床研究证实，PNS能有效降低血小板聚集率和血小板体外黏附；PNS对血小板CD62p、血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的抑制作用均优于阿司匹林[12]。另有相关研究发现，在观察PNS及阿司匹林作用于急性心肌梗死大鼠模型而引起血小板活性改变及胃黏膜损害情况的实验中，PNS能够增强阿司匹林抗血小板作用，降低血小板聚集率，其机制可能与PNS可调控血小板AA通路环氧合酶1（COX-1）和CYP途径代谢有关，结论中同时表明PNS通过调控胃黏膜前列腺素E2（PGE2）代谢途径，可以减轻阿司匹林对胃黏膜造成的损害，改善胃肠道症状，同时也可增加血清胃动素及胃泌素含量[13]。刘长清[14]研究发现，急性心肌梗死患者PCI术后给予血栓通注射液治疗，血小板主要活化标志物（CD62p、PAC-1）及血小板参数（平均血小板体积、大血小板比率）水平明显下降，表明PNS通过抑制血小板活化、缩小血小板体积及减弱血小板高反应性来发挥抗血小板聚集作用。阎小燕等[15]研究显示PNS联合阿司匹林较单用阿司匹林或单用PNS治疗老年冠心病有更加显著的降低血小板聚集功能。

抗血小板治疗是治疗冠心病的基础，而阿司匹林是目前冠状动脉粥样硬化抗血小板治疗最常见的药物之一。然而，阿司匹林会导致胃肠道损伤并且会产生阿司匹林抵抗，会影响阿司匹林的临床疗效、安全性和患者的服药依从性。而PNS自身可抑制血小板聚集，当PNS联合阿司匹林应用时又能增强阿司匹林抗血小板作用，且能保护胃黏膜，因此，将PNS应用于冠心病等血栓性抗血小板治疗，可提高作用功效及安全性。

1.3 降血脂，抑制血管内皮细胞凋亡 近年来多数专家将“内皮损伤反应学说”认为是冠心病的发病机制，判断冠心病的各种主要危险因素最后均会损坏动脉内膜。WANG等[16]研究发现，PNS经蒸馏改善后的N-PNS在改善肥胖小鼠高脂血症、减重和抑制脂肪生成方面均显示出良好的活性。N-PNS可抑制分化早期脂肪的形成，这种活性可能通过促进AMPKT172的磷酸化和下调其下游因子（固醇调节元件结合蛋白1c、硬脂酰辅酶A去饱和酶1和脂肪酸合成酶），还涉及腺苷磷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号途径。此外，DONG等[17]通过药理学预测和实验验证的方法得出以下结论，PNS可通过上调血管内皮生长因子A-mRNA的表达抑制血管内皮细胞早期凋亡，从而降低过氧化氢诱导的人脐静脉内皮细胞氧化应激作用，证实了PNS直接通过作用于冠心病靶点基因达到治疗冠心病的作用。王妮[18]报道ACS患者PCI术后给予血栓通注射液治疗，可明显改善患者总胆固醇（TG）、三酰甘油（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、内皮素（ET）、一氧化氮（NO）及血浆血管性血友病因子（vWF）水平，表明血栓通在控制血脂水平、改善内皮功能方面效果显著。

高脂血症会导致血管内皮损坏、脱落，继而产生血栓并堵塞动脉血管，造成动脉栓塞。冠状动脉粥样硬化为冠心病最主要病因，故降脂治疗在冠心病的急性期和二级预防治疗中占据重要地位。PNS通过降低血脂和血液黏稠度，抑制血管内皮细胞凋亡，从而减少冠状动脉粥样硬化，PNS在改善冠心病患者血脂指标方面，临床效果显著，且其安全性及适应证皆优于传统降脂西药，为冠心病降脂治疗提供了更多选择。

2 高血压

2017年发表在Lancet上的“中国百万人群计划研究项目”结果显示，我国高血压患病率为37.2%，然而控制率仅为5.7%[19]。其可诱发各种其他类型心血管疾病及造成心、脑、肾、视网膜等多种靶器官损害，在心血管疾病死亡病因中占重要位置。因此，在推进我国心血管疾病防治进程中，以高血压防治为依托，是极为有效的。

2.1 舒张血管，降低血压 在高血压相关发病机制中，无论是大动脉还是相关小动脉，其结构改变及功能异常均起着不可忽视的作用。多种血管活性物质，如NO、前列环素（PGI2）等均由大小血管壁内部表面的内皮细胞产生、激活和释放，进而起到调节心血管功能的作用。LOH等[20]发现三七活性提取物PN95（主要为25.9%Rg1和13.6%Rb1）的血管舒张作用是通过一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷（NO-sGC-cGMP）和β2-肾上腺素受体途径引起的，PN95还可以通过钾离子及电压依赖性钙通道（VOCC）和三磷酸肌醇受体（IP3R）两种途径调节动作电位来调节血管张力。此外，YANG等[21]实验结果证明，PNS可以通过长链非编码RNA AK094457来诱导一氧化氮合酶（iNOS）的表达，增加NO的生成，从而促进内皮依赖性血管舒张，抑制血管收缩，最终实现血压下降的作用。袁伟[22]研究显示复方血栓通胶囊治疗原发性高血压病的临床疗效显著，可有效降低NO、ET水平。治疗心血管疾病时控制血压为重要环节，PNS可通过影响多种血管收缩物质的表达，以及调节血管动作电位、抑制大小动脉结构和功能变化，从而舒张血管，降低血压，临床上长期应用，对原发性高血压病有显著的降压效果。

2.2 改善小动脉血流微循环 机体长期受高压刺激导致全身小动脉壁/腔比值上升、管腔内径变窄，其结果会出现对应的靶器官缺血，促进动脉硬化形成并进一步发展，最终造成各种并发症。冷雪等[23]在研究基于异丙肾上腺素诱发急性心肌缺血大鼠心脏表面微循环血流灌注值的影响中发现，人参皂苷Rb1可明显增强心脏表面血流微循环。陈业等[24]研究结果显示，针对高血压性视网膜病变患者给予血栓通胶囊联合阿司匹林治疗，能够显著改善患者眼动脉压、视网膜中央动脉的血流动力学指标，提高临床疗效。李钢铁[25]研究发现针对高血压肾损害患者采取血栓通注射液联合盐酸贝那普利治疗有更好的临床疗效，可显著降低患者尿微量清蛋白水平。

高血压相关并发症涉及心、脑、肾、视网膜等器官，多种靶器官的可能性损害提示防治高血压并发症的重要性。而PNS不仅能通过降低血压从根本上改善对大小血管的刺激，又可通过改善小动脉血流微循环起到防止并发症的作用。因此，PNS在高血压治疗中是值得推广应用的。

3 心力衰竭

心力衰竭被视为多种心血管疾病的终末阶段，随着我国人口老龄化不断加剧，心力衰竭患病率目前呈现增加趋势。因其高发病率、高死亡率和高治疗费用逐渐成为全球主要的公共卫生问题。PNS主要临床价值表现在维持心肌细胞结构及功能、改善心肌重塑、保护心肌细胞等方面。

心肌重塑是慢性心力衰竭不断进展的病理生理学基础，而心肌重塑指的是机体在神经-体液代偿机制中，心肌细胞发生相应的分子生物学改变及基因突变所共同导致的细胞结构变化和细胞功能障碍，表现为心肌数量减少和心肌纤维增多[26]。相关研究将不同剂量的PNS作用于心力衰竭大鼠模型中，实验结果显示PNS不仅可以增强心室收缩肌的舒张功能，同时又可以减少血清脑钠肽、血管紧张素Ⅱ的含量，从而维持心肌细胞结构及功能，能够有效防止心肌重塑[27]。另外，SHAO等[28]在对心力衰竭模型小鼠的研究中发现，人参皂苷Rb3对OGD/R诱导的活性氧（ROS）产生有保护作用，可以改善ROS诱导的能量代谢障碍，促进了RXRα和SIRT3的表达，从而提高了细胞内三磷酸腺苷（ATP）水平，维持线粒体功能及促进能量代谢，对丧失活性的心肌细胞有很好的保护作用。有研究显示血栓通针剂联合西药常规治疗心力衰竭效果显著，可有效降低左心室射血分数（LVEF）及氨基末端脑钠肽前体（NT-ProBNP）水平[29]，LVEF的降低提示左心室结构重塑的改善，而NT-ProBNP的降低可反应心肌细胞的损伤得以修复。

心力衰竭作为一种进展性疾病，其需要进行长期且有效地管理治疗。PNS治疗心力衰竭的机制可能是通过维持心肌细胞结构及功能、改善心肌重塑、保护心肌细胞的功能来发挥作用。而冠心病、高血压又均是心力衰竭的病因及诱因，因此在常规抗心力衰竭治疗基础上使用PNS可起到协同作用，既可有效控制心力衰竭症状，又可延缓病程进展，逆转心肌重塑，进而提高患者生活质量。

4 心律失常

心律失常是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序异常，临床常表现为心悸症状。目前心律失常疾病类型中，心房颤动所占比例较高，而且预计会进一步加速增长。

心房电重构和结构重构是目前心房颤动已知的主要发病机制，而纤维化形式的心房结构重构又是房室颤动产生和发展的重要病理生理基础，所以抑制心房纤维化、干预心房重构进程可以作为治疗心房颤动的切入点[30]。康玲玲等[31]发现三七皂苷R1可能通过抑制心肌炎性相关因子细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、TNF-α表达，下调基质金属蛋白酶2（MMP-2）表达及上调基质金属蛋白酶抑制因子-2（TIMP-2）表达，从而抑制心肌纤维化进程，对心房颤动发挥重要防治作用。另有针对ACS大鼠发生室性心律失常评估的研究发现，丹芪软胶囊（包含丹参、三七）可通过转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad3途径调节梗死周边区（IBZ）间质纤维化、连接蛋白43（Cx43）表达和心肌细胞肥大，抑制左心室重构，降低心肌梗死后快速心律失常的易感性，从而显著降低心律失常的诱发率及评分[32]。多项研究显示PNS联合胺碘酮较单用胺碘酮治疗阵发性心房颤动可明显减少复发，有效降低患者P波离散度（Pd）、hs-CRP、左心房内径（LAD）和心锚重复蛋白（CARP）水平[33-34]。

心律绝对不齐为心房颤动的典型表现，上述临床研究可证明PNS应用于阵发性心房颤动可有效控制患者异常心律，炎性指标及心房内径降低可能与PNS抑制心肌炎症及纤维化的机制有关。目前将PNS应用在心律失常的临床研究除了心房颤动，尚缺乏对其他疾病类型的研究。各种心律失常发病机制虽不完全相同，但均会引起相应的炎性反应，不知PNS的应用是否有同样效果，需要开展进一步研究。

5 三七提取物可能的不良反应

随着三七提取物制剂在临床中应用范围越来越广，关于其不良反应报道逐渐增多，其安全性备受关注。目前认为，三七提取物产生不良反应的原因包括：（1）三七提取物成分复杂，内含有多种皂苷类活性物质、微量元素和多糖；（2）三七提取物药物种类繁多，不同种类组成比例具有差异性，有效成分物质的提取工艺和制剂工艺存在不同；（3）三七提取物直接含有多种活性物质，当联合其他药物时，可因与相同药理作用成分叠加使用后剂量过大对机体产生直接损害；（4）三七提取物中未知成分及杂质可能在人体内直接引起类过敏反应，或其在联合其他种类药物应用时出现拮抗作用；（5）患者自身体质差异及用药状态，以及给药途径不同。

一般认为，类过敏反应不经IgE介导，其发生可能与致敏物质直接刺激肥大细胞释放组胺等递质有关[35]。李黎明等[36]用血塞通注射液直接刺激RBL-2H3细胞，发现其可引起不同程度的细胞脱颗粒释放组胺和β-氨基已糖苷酶，甲苯胺蓝及透射电镜下亦能观察到细胞脱颗粒变化，且存在剂量相关性，提示血塞通注射液具有潜在的类过敏反应。

黄爱群[37]通过分析80例患者应用PNS出现不良反应的临床资料，发现60岁以上的女性患者不良反应发生率高于男性；第1次用药30 min内出现不良反应的患者多于用药30 min以上的患者，且反复多次用药会引起较为严重的不良反应；不良反应可累及皮肤（药物疹）、消化系统（恶心、呕吐）、呼吸系统（胸闷、咽喉异物感、鼻塞、咳嗽）、神经系统（头晕、乏力、舌麻痹），严重可引起过敏性休克，其中以皮肤黏膜损伤最为多见，其次是消化系统表现。

目前三七提取物制剂多数为中成药，根据三七提取物可能出现的不良反应，提示在临床应用中需要合理选择药物种类，联合其他药物使用时对种类及数量要谨慎选择。要明确中成药不是无不良反应、可以随意服用的，且其用量多少要根据病情而定。临床应用前需咨询中医师或药师，详细采集患者病史及药物过敏史，根据中医辨证理论掌握使用适应证及药物用量，嘱患者服药期间严格遵守禁忌事项，恰当存放中成药以及注意药物有效期限，进而确保患者用药合理、安全、有效。

6 小结

根据《中国心血管病报告2018》相关数据可知，我国心血管疾病患病总人数已经超过2.9亿，其中冠心病患者1 100万，高血压患者2.45亿，心力衰竭患者450万[1]；我国心房颤动总患病率达0.77%[38]。以上数据可见我国心血管疾病患病情况不容乐观。在心血管疾病治疗方面，西药和手术可以起到较佳的临床疗效，但其可产生相对较为严重的不良反应和术后并发症，对临床治疗和患者造成很大困扰。相对而言，中医治疗作为我国传统医治方法是安全且稳妥的，并且有很好的发展趋势。三七提取物目前已被视为治疗心血管疾病的常用药物，而其最重要的提取物PNS虽具备多种途径、多个靶点及不良反应相对较少等多重优点，但因其作用效果相对温和，起效时间相对西药较慢，临床多不单独应用，常与西药配合治疗以增加治疗效果。

综上文献可知，三七为中西医结合防治心血管疾病的一个重要且有效的经典中药。冠心病、高血压、心力衰竭的每个阶段发病虽不完全相同，但多有相关性及继发性，而三七提取物PNS的基础研究对应了上述疾病中的发病机制，多项临床研究明确了其临床疗效，且药物安全性及适用范围较西药更有优势，在冠心病、高血压、心力衰竭治疗中三七提取物PNS的临床价值值得推荐。三七提取物PNS在治疗心律失常方面，目前的临床研究多集中在心房颤动，虽有一定疗效，但具体是在控制心房颤动发作继而造成不良反应方面，还是仅在心房颤动发作时给予相关特效治疗可使患者更加受益方面，均尚未有较高质量的临床研究证明。三七提取物可能出现的不良反应以药疹多见，在临床应用中需多加观察。

目前医疗环境重视患者躯体、心理及社会三方面的多重感受，减少药物种类及服药次数不仅可降低患者经济压力，亦可降低服药及疾病方面带来的精神压力，从而提高患者生活质量。心血管疾病多为多疾病合并存在，而三七提取物PNS的应用可起到单一用药而产生多重药效的结果，从而使患者受益更大。但目前三七提取物在心血管疾病中的高质量研究数量有限且外文文献较少，其在改善心血管疾病临床症状、减少心血管不良事件、临床应用安全性等方面尚需多中心、大样本、更高质量的研究进一步证实，其对心血管疾病的其他作用机制仍需进一步深入探索。

作者贡献：卢淑立负责文献收集、整理，撰写论文；冯妍负责文章的设计、构思；王以新、陈可冀负责文章的修改、指导；高杰、靳相公负责文章的质量控制及审校；冯妍、陈可冀对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。