自主运动锻炼是神经退行性疾病的一支“神经保护剂”吗？证据来自临床及临床前研究

赵非一，郭盛楠，徐燕，李爱群，宋花玲，李志敏，付强强

神经退行性疾病（NDD）是一组慢性、进行性、不可逆，以特异性神经元群体数量减少、功能丧失为主要特征的疾病[1-3]。伴随时间推移，NDD患者神经元进行性耗竭，进而导致发展性致残，甚至致死[1-3]。根据障碍类型差异，NDD可以分为以运动功能障碍为主的疾病，包括帕金森病（PD）、亨廷顿舞蹈症（HD）、运动神经元疾病（MNDs）等，以及以认知功能障碍为主的疾病，包括阿尔茨海默病（AD）及其他痴呆、皮克病等[1]。

NDD的确切病因及病理机制尚未完全清晰[1，3]。随着分子生物学、免疫病理学及遗传技术的发展，AD、PD及其他NDD之间的联系被广泛探索，并找到了共同的病理基础,比如特定蛋白的加工、功能紊乱和/或错误折叠和聚集[2]。另外，遗传、年龄、外部环境因素、毒理、氧化应激等也可以导致神经元进行性死亡和蛋白变性聚集，进而引起多样的临床表型效应[1，3-4]。

高发病率及致残率使NDD已成为全球负担[1，5]。世界卫生组织甚至预测，随着人口老龄化进程加速，NDD将成为21世纪中叶的第二大死亡原因[6]。到目前为止，仍没有找到NDD的特效治疗路径[1]。因此，除了继续探索尚不明朗的致病因素及病理机制外，另有两项工作尤为重要：（1）为NDD寻找灵敏度或特异度更高的诊断性生物标志物，为早期诊断赢得更多时间与机会。早期诊断则是为了神经保护/神经修复相关技术更早地介入，从而延缓神经元丢失的进程、控制病情。（2）探索针对NDD的潜在治疗技术，包括一些补充与替代疗法，如中医药疗法和自主运动锻炼等。

通过对4个常用中文数据库（中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献服务系统）及5个常用英文数据库〔PubMed、The Cochrane Library、OVID、EMBase （Elsevier）、Google Scholar〕进行检索，发现目前已有不少临床及临床前证据支持自主运动锻炼对NDD可能具有潜在的神经保护效益，同时还检索到少量关于运动锻炼/运动疗法对某一种NDD的叙述性综述或系统评价（例如，运动干预对AD的影响[7]、身体活动对AD生物标志物的系统评价[8]、运动干预对PD的影响[9]）。尽管NDD有其各自的特异性，但亦有共性（如相同/相似的病因、病理机制等），而自主运动锻炼对这些共性的影响及潜在通路究竟如何？还未发现相应的综述或述评。如果能明确自主运动锻炼对NDD多种潜在病理机制的实际效应及作用途径，则将有助于为今后开展高质量的、针对NDD的运动疗法随机对照试验（RCT）提供坚实的理论基础。本文通过回顾大量临床及临床前研究，旨在通过归纳与梳理，总结自主运动锻炼抗NDD及其他年龄相关性认知障碍的多种可能机制。

1 自主运动锻炼抗NDD及年龄相关认知退化/损害的临床证据及脑基础

自主运动锻炼可以延缓大脑结构老化和功能衰退的速度，甚至在一定程度上对衰老大脑具有“修复力”[10-11]。因此，探索其防治NDD和其他年龄相关性认知损害的临床效益及潜在通路已成为运动医学、老年病学及神经认知科学等多个领域的研究热点。

1.1 丰富的高质量临床证据 支持自主运动锻炼具有“抗年龄相关认知损害”的临床证据很多。比如一项系统评价发现，有氧运动锻炼与绝大部分地区、健康/非健康老年人的适度认知改善相关，而且，在认知各维度中，对空间工作记忆的影响最为明显[12]。同时，长期规律的自主有氧锻炼对由年龄导致的注意及记忆减退、认知加工速度减慢、认知执行功能减弱等认知其他层面的改善效果也令人惊喜[12]。相比普通的认知健康个体，自主运动锻炼对轻度认知障碍（MCI）老年患者的效益更为明显，而有氧锻炼结合力量训练的干预效果优于单独的有氧锻炼[12]。

传统的中医导引功法也提供了高质量证据。来自民族传统体育学科的学者回顾了太极拳及传统养生气功在PD中的应用，提出太极拳及气功对于PD患者的运动功能（侧向姿势稳定性、肌肉力量、手眼协调性、平衡能力等）及非运动性症状（认知障碍、负性情绪等）均有一定的康复效果，而太极拳效果更佳。不过，该学者也提出，尽管其所纳入的研究大部分显示出养生导引功法的优势，但由于每项独立研究间采用的干预方法（太极拳/气功）常存在门类派别的差异（动作套路因此有所不同），并不利于对所有结果进行Meta合成，以增强证据可靠性[13]，亟需更多同质性、高质量的大样本研究。另外，通过对导引功法干预由AD及其他痴呆、MCI等诱发的认知损害的相关文献进行回顾并复习，发现包括五禽戏、八段锦、太极在内的导引功法可显著延缓AD及其他痴呆患者的认知损害进程，同时，还可很大程度上改善患者的生活质量（主要在步行能力、抓握力、睡眠及情绪等方面）。对于MCI、AD及其他痴呆，导引功法被推荐可作为非药物疗法单独使用，或结合常规药物共同使用以帮助患者适应正常的社区、家庭生活[14]。

无论是基于现代健身理念的有氧锻炼，还是基于传统中医哲学思想的养生导引功法，多样化的运动形式背后的核心均是规律持续的自主锻炼。而自主锻炼减轻及延缓衰老相关认知减退的潜在依据可能在于其对中枢神经系统（CNS）功能的促进[15-16]，其也可能是运动锻炼改善包括痴呆在内的多种NDD的潜在依据[17-18]。BLONDELL等[19]对37项纵向研究进行的系统评价结果显示，与同年龄、低频次身体锻炼的人相比，体育锻炼更频繁的人表现出更高的认知水平；同时，在老年队列中，体育锻炼高频次者患痴呆的风险同比降低14%，提示体力活动与痴呆患病率、体力活动与认知功能减退之间呈负相关。类似的结论在另一项覆盖近34 000例认知健康参与者的大样本系统评价中也得以证实，即与久坐人群队列相比，即使是低至中等频次的身体活动者，也能使认知损害的风险降低35%，而高频次自主锻炼者则获得更大效益[20]。

1.2 自主运动锻炼抗NDD及年龄相关认知退化/损害的脑基础 年龄相关性认知衰退通常伴随由脑老化引起的脑功能网络结构改变[21]。根据既往实证研究的结果，运动锻炼通过增强脑可塑性、延缓脑萎缩等脑网络结构改变是其抗认知衰退/损害的重要基础[22-27]。

依托功能性磁共振成像技术（fMRI）的3项横断面调查研究采集了长期太极拳练习者与非练习健康人群的脑结构扫描图像，通过对比分析发现与非练习健康人群相比，长期太极拳练习者左侧大脑半球的枕颞中回、颞上回、舌回，以及右侧大脑半球的额中回、中央前回、脑岛等脑区的皮质厚度明显增厚。更重要的是，在上述脑区中，左侧大脑半球的舌回皮质和枕颞中回皮质的厚度、右侧中央后回的功能同质性与练习者的日常练习强度呈正相关[22-24]。BUGG 等[25]则对 52例 55～79岁老年人体育锻炼与脑萎缩进行关联性调查，发现运动量较大的老年人的海马、额叶、颞叶等体积也相对较大。进一步的调查聚焦于因衰老而萎缩最明显的脑区，包括前额叶、顶叶和颞顶皮质，结果证实高频次的自主有氧锻炼者，其相应脑区的氧适应性更佳（通过VO2分数测量），因此不仅相关脑区的体积萎缩量小、脑组织丢失更少[10]，脑容量也相对更大[28]。

对NDD导致的认知损害的脑成像研究还集中于易受年龄影响的两组脑功能网络模式：默认模式网络和中央执行网络[29-30]。不同脑区间的相互作用及不同脑功能网络之间的动态运动关系，则可以通过fMRI结合功能连通分析进行探索。利用上述技术，VOSS等[26]在一组年龄相关性认知损害患者中证实，1年的有氧步行计划可以显著增强其默认模式网络和额叶系统子网络-执行网络中额叶、颞叶和后叶皮质之间的功能连接。即使是接受非有氧锻炼的拉伸训练者，也因脑可塑性的优化在默认模式网络中增加了功能连接[26]。基于多模态MRI的研究也提供了导引功法对脑网络结构的影响。通过对比太极拳练习者与非练习者的脑影像学资料，研究者发现，太极拳练习者额上回功能连接呈相对减弱趋势，同时，左侧外囊及小脑中脚、左侧小脑上脚等传导束可见FA值增高趋势，提示太极拳对于认知的促进和改善可能是通过调整脑默认模式网络功能连接和改变白质纤维结构实现的[27]。

除了可以通过增强脑可塑性和/或延缓脑萎缩等脑网络结构改变，自主运动锻炼对于NDD的改善还可能与其增强了不同脑回路的有效识别、加工与处理有关。比如有学者提出，太极拳改善PD患者认知及运动症状的可能机制包括两点：（1）在病变脑区中识别运动皮质反馈回路，平衡运动皮质基底核内神经递质的含量；（2）在病变脑区促进递质绕过故障回路[13]。

2 自主运动锻炼抗NDD及年龄相关认知退化/损害的潜在生物学机制

来自临床和动物实验的研究通常就某一通路或效应探讨运动改善认知健康或减少认知损害的可能机制，但缺少系统的梳理将无法更深入地理解机制与机制间的相互作用。因此，针对自主运动锻炼抗NDD及减轻年龄相关认知退化/损害的特定机制，以及不同机制间的潜在联系、协同效应总结如下。

2.1 抑制系统及神经炎症 小胶质细胞是中枢神经系统免疫反应的主要递质，一旦被激活，会大量繁殖、经历形态变化，并产生促炎细胞因子[31]。这种神经炎性反应在认知衰老、神经退行性病变过程中更为敏感，海马也表现出对外来攻击更夸张的免疫反应[32]。神经发生受到神经炎症的损害后，则直接导致认知障碍。

许多大型队列研究均证实，在那些主观报告较高水平的身体锻炼或通过测量客观表现出更强有氧适应性的NDD患者中，全身炎性生物标志物水平较低[33]。适度的阻力锻炼还被证实可以减少超重女性的炎性标志物表达水平[34]。这种抗炎作用的潜在机制尚未完全清晰，但运动过程中骨骼肌产生的白介素6（IL-6）被推测为一个重要的中介因素。静息时，大部分IL-6由脂肪组织和白细胞产生，骨骼肌产生很少，但在中度（相当于快步行走）至剧烈运动期间，IL-6可增高近100倍[35]。而IL-6可以抑制其他促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素1β （IL-1β）的产生。此外，运动诱导的IL-6还参与刺激运动期间皮质醇和肾上腺素的产生，具有强烈的、急性抗炎特性，并能促进抗炎细胞因子释放，导致慢性炎症随时间推移的整体降低[36]。系统炎症的抑制过程进而减轻了神经炎症的表达水平及其对认知功能的损害。

衰老的另一个特征是晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累。在AD、PD、MNDs等进程中AGEs累积会进一步加速，且主要反映在AGEs受体（RAGE）的增加[37]。RAGE还参与诱导促炎细胞因子和自由基的释放，从而使损伤循环永久化。在NDD影响的CNS中，RAGE在神经元和星形胶质细胞层面表达明显增加[37]。作为已知的RAGE配体，虽然高迁移率族蛋白B1（HMGB1）与具有促炎特性的DNA结合蛋白可以有效保护神经元的丢失，但HMGB1也可以与细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）结合，抑制小胶质细胞吞噬Aβ或通过Toll样受体-4（TLR-4）及RAGE通路造成认知损伤[38]。不过，自主运动锻炼可以通过下调HMGB1表达水平来减轻炎性反应，进而形成神经保护[39]。据此，可以认为，自主运动锻炼过程中对系统及神经炎症的抑制可能是其神经保护效应的机制之一。

2.2 增强神经可塑性和神经发生 在与记忆、学习和整体认知表现密切相关的脑区（尤其是海马和皮质），观察到神经发生[40]。因此，围绕自主运动锻炼对年龄相关认知影响的另一个研究焦点则是运动可以促进神经发生和增强神经可塑性。

脑源性神经营养因子（BDNF）是介导神经发生最重要的神经营养因子之一，也是神经元结构和功能可塑性的中心因素[41]。同时，其许多作用也受到神经元活动的调节[41]。因此，正是在神经活动和可塑性之间的协同相互作用构成了BDNF在认知过程中的重要角色。相反，在AD、PD、HD等NDD中，BDNF蛋白含量及BDNF mRNA均显著减少[42-43]。同时，脑脊液（CSF）中BDNF水平也随认知衰退逐渐降低。而CSF中更低的BDNF水平则主要表现为记忆和执行功能的显著减退[44]。在有氧运动锻炼期间，BDNF水平可增加200%～300%[45]。尽管这一增长量会在运动停止1 h后再次回落到静息状态BDNF水平，但其中有一部分外周BDNF在运动结束后并没有消失而是回输大脑参与认知任务[46]。而来自动物实验的结果不仅印证了上述结论，还提供了更广阔的研究视角。比如，短暂运动后（仅1周）大鼠就可表现出更佳的学习及记忆能力，不过，当海马体中BDNF通路被阻断后，即使延长运动时间，运动训练组大鼠的认知表现与非运动训练组没有显著差异[47]。此外，动物实验还发现,在增加神经营养素水平的同时，长期运动训练还可以增加神经元脊柱密度和海马体中神经元生成数量，改善NDD模型动物的空间记忆表现[48]。

即使在正常认知衰老的老年动物模型中，也观察到运动诱导的神经发生[49]。这一过程中，海马和嗅球中的一些新神经元取代了CNS中死亡或垂死的神经元[50]，并促进和改善了衰老动物的学习和记忆能力。比如雄性大鼠除了增加齿状回神经元数量外，海马CA1和CA3区的神经元数量也在运动后显著增加[51]。在另一项研究中，接受胰岛素样生长因子-1（IGF-1）活性阻断的实验动物，其因运动增加的阳性细胞数量明显下降，这一结果提示，运动可以增强神经可塑性和促进神经发生，且由IGF-1参与进行介导显然是这一过程中必需的环节[52]。

神经营养蛋白是影响整个生命周期中神经元发育、分化和维持的必需蛋白，而身体活动可上调神经营养蛋白的表达，因此这也是运动锻炼对认知有益改善的重要调节途径之一。

2.3 减轻氧化应激损害 虽然许多大脑神经元可以应对氧化应激的增加，但是选择性群体神经元易受到累积氧化应激的损害，这一现象在NDD进展过程中也称为神经元选择易损性，即CNS中群体神经元对引起细胞损伤或凋亡并导致神经变性的应激的不同敏感性[53]。比如内嗅皮质、海马CA1区、额叶皮质及杏仁核中的神经元是对与AD相关的神经变性最敏感的神经元群；而PD进程中，黑质的多巴胺能神经元是经历细胞凋亡的主要神经元[54]；肌萎缩侧索硬化症的特征主要是脊髓运动神经元、皮质和脑干神经元的变性[55]。特定脑区在各种NDD中表现出对氧化应激不同易损性的事实，反映了每种疾病的病因学特异性，尽管参与NDD病理过程的选择性细胞可能具有共同的易损性特质。神经元对氧化应激高度敏感主要是因为：（1）与其他细胞相比，其对氧化磷酸化能量的依赖性更大。（2）其暴露在高氧浓度下，利用约20%的呼吸氧气。生理条件下，1%～2%消耗的氧气转化为活性氧（ROS），导致氧化应激，而这个百分比在衰老的大脑中甚至更高[56]。（3）其富含金属离子，而金属离子随年龄的增长会积聚于大脑，成为氧化物质形成的有效催化剂。（4）其富含易于氧化的多不饱和脂肪酸。（5）其含有相对较低浓度的抗氧化剂和相关酶。与其他组织相比，大脑的抗氧化活性较低。而且，在NDD进展期间，细胞维持氧化还原平衡的能力进一步降低，导致自由基积累、线粒体功能障碍和神经元损伤。正因如此，衰老过程中氧化应激水平的升高也被认为是神经元系统水平上神经变性疾病更敏感的重要年龄依赖性因素[57]。

另外，蛋白间的异常相互作用导致自聚集错误折叠蛋白的细胞内和细胞外沉积，形成高度有序的不溶性原纤维，这也是多种NDD的常见病理学标志[1，3-4]。蛋白异常折叠的确切机制尚未完全清晰，但推测可能是遗传和获得性氨基酸取代或损伤的结果，尤其是氧化修饰所致，导致蛋白不能正确折叠，并且被困在错误折叠的构象中。因此，及时去除氧化损伤的蛋白对于维持正常的细胞稳态和生存能力至关重要。

基于上述结论，以抗氧化剂为代表、针对氧化应激损害的管理方案成为NDD的治疗选择。而运动疗法的潜力也因此不能被忽视。既往研究证实，身体锻炼可以激活脑中内源性抗氧化剂系统的mRNA表达，并下调氧化损伤的水平[58]。比如VOLLERT等[59]就发现，急性睡眠剥夺会增加大鼠皮质、海马和杏仁核中的氧化应激损害，而跑台运动可以阻止这种损害的增加。另一项研究也观察到，当运动速度和强度增加时，实验动物不同脑区超氧化物歧化酶（SOD）活性增加，抗氧化损害能力升高，同时实验动物也在行为学测试中表现出更好的学习及记忆能力[60]。

关于运动抗氧化的内在机制，目前认为主要是运动过程中产生的ROS激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），而后者又反向激活核因子κB（NF-κB），导致与细胞防御相关重要酶（如锰SOD和谷胱甘肽过氧化物酶）和运动适应相关重要酶（如内皮型一氧化氮合成酶和诱导型一氧化氮合成酶）的表达增加。通过抑制黄嘌呤氧化酶来预防ROS形成，消除了这些作用。总的来说，适度运动中产生的ROS在抗氧化酶上调中的效应，证明了适度运动作为一种“抗氧化剂”的可行性，而这也是运动抗NDD及年龄相关认知损害的重要机制之一[61]。

2.4 修复内皮功能损伤 内皮功能的降低，特别是其产生一氧化氮能力的降低，直接导致脑总体血流量及有效回应大脑血流需求变化能力的降低[62]。血管内皮功能障碍是人类衰老的主要特征，也是年龄相关性疾病风险增加的重要致病因素[62]。具体而言，血管内皮细胞产生血管扩张剂的能力随年龄增长而持续下降；内皮细胞有效应对不断变化的病理过程的能力也同比下降。系统评价还证实，即使在没有脑血管疾病的情况下，血管内皮损伤与较差的认知表现（特别是在执行控制和空间工作记忆方面）也显著相关[63]。有证据表明，一氧化氮的缺失导致淀粉样前体蛋白（AβPP）以及β位点AβPP裂解酶1（BACE1）的表达增加，这导致细胞毒性Aβ肽在脑微血管和脑本身的产生均有所增加，并参与AD的发展进程[64]。

自主运动锻炼被证实可以延缓中老年血管内皮的衰退、修复衰老导致的内皮功能损伤[65]。一项覆盖51项RCT、主要涉及中老年参与者的系统评价发现，无论是有氧运动锻炼还是阻力运动锻炼，或是两者相互结合的锻炼计划，均能显著改善人群的内皮功能[66]。在这些研究中，更高频率、更高强度的有氧锻炼被证实可以带来更大程度的改善效益，具有显著的剂量-反应关系；而在阻力运动锻炼时，更高频率但非更大强度的锻炼，能更大程度地增强内皮功能，从而改善认知表现[66]。而运动修复年龄相关的内皮功能损害的内在机制则包括通过暂时增加的剪切应力刺激内皮细胞和增加局部血流量，增加运动期间循环儿茶酚胺水平和降低静息心率，减少机械应力等[67-68]。据此推测，运动对内皮功能损伤的修复是其延缓衰老（包括脑衰老引起的认知衰退）的重要机制之一。

2.5 改善胰岛素敏感性 胰岛素也是一种重要的神经调节剂，可以通过加强N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体等调节信号传导的能力影响突触和突触后活动[69]。而上述这些受体在突触可塑性、学习和记忆中起着重要作用[70]。相反，胰岛素抵抗（细胞对正常浓度的胰岛素反应不足）则被证实会导致认知衰退速度加快、老年认知障碍风险升高，甚至直接增加NDD及其他年龄相关记忆功能障碍的患病率[71-72]。其原因可能是，在神经变性过程中常伴有明显的胰岛素基因表达水平下降及胰岛素受体（IR）或IR底物蛋白的表达减少[73]。

支持胰岛素抵抗在NDD发生、发展过程中介导作用的证据很多。以AD为例，脑中IR密度和胰岛素敏感性的降低与AD两大主要病理机制（Aβ和tau蛋白过度磷酸化的积累增加）显著相关[74]。动物实验证据表明，2型糖尿病模型大鼠在出现胰岛素水平下降及胰岛素信号通路下调后，海马区tau蛋白过度磷酸化累计增加[75]。而通过向上述实验动物鼻腔滴入胰岛素，研究者发现可显著减轻脑组织内的AD样病变[75]。再以PD和HD为例，流行病学调查证实糖尿病患者发展成为PD的风险比正常人高36%[76]；另外，胰岛素抵抗时，胰岛中PARK7基因表达显著减少，而这一基因的突变正是PD的重要遗传证据[77]。而亨廷顿基因在脑组织及胰岛的表达水平则相互影响[78]。还有研究发现胰岛素抵抗会进一步增强氧化应激水平。当氧自由基攻击亚细胞成分和细胞器后，细胞膜功能丧失、神经元骨架破坏，神经传导和可塑性下降，能量代谢、酶的活性及信号通路被扰乱，最终也会导致细胞凋亡[79]。而当上述病理过程影响到血管内皮细胞功能时，会发生血管性痴呆[80]。因此认为这也是胰岛素抵抗和氧化应激损害相互作用介导NDD发生的重要机制。

久坐不动的生活方式是人群中胰岛素抵抗发病率不断增加的重要原因[71，81]。因此，改善胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗也是运动抗NDD及改善认知水平的潜在机制之一。一项覆盖20～60岁男性的队列研究发现，长期进行耐力锻炼者比久坐者具有更好的胰岛素敏感性。研究者据此提出，自主运动锻炼（至少是长期、定期、强化的运动锻炼）可防止与年龄增长相关的胰岛素敏感性降低[82]。另有两项研究分别涉及葡萄糖不耐受的健康老年人群，及老年MCI和痴呆患者。通过生物标志物的检测，这两项研究均观察到，常规的有氧运动锻炼可以有效改善包括记忆、执行能力、定向能力等认知的多个方面，且伴随Aβ的循环水平的下降及胰岛素敏感性的提高[83-84]。

综上所述，自主运动锻炼可能是通过减轻胰岛素抵抗间接阻断了其在NDD发生发展过程中的介导作用。

3 结论

大量来自临床和临床前的证据肯定了自主运动锻炼在改善NDD认知损害、延缓认知老化中的明显效果。这一效益可能是运动锻炼过程中对系统及神经炎症的抑制、增强神经可塑性和神经发生、减轻氧化应激损害、修复内皮功能损伤及改善胰岛素敏感性等多通路、协同作用下的共同结果。

然而，既往研究还留有一些问题亟待解决：（1）大部分研究仍集中于对有氧锻炼的探讨。因此，很有必要深入调查上述机制在参与并介导阻力或有氧-阻力联合锻炼中对认知的正面或负面影响。（2）锻炼强度、锻炼时间与认知改善的“剂量-反应”“剂量-效应”关系值得进一步的探索及验证。基于对文献的回顾发现，尽管一些实证研究观察到增加体育锻炼水平会对认知产生更大的影响，但这种剂量-反应/效应的证据并不全面。（3）运动对NDD的影响是多通路综合作用下的结果，但目前的证据大部分仅支持运动与单一作用通路间的联系。因此，有必要通过完善实验设计来探讨机制与机制间的相互作用，开拓新的研究视角，以便于更全面地认识运动与认知损害之间的关系。

总而言之，目前的研究支持自主运动锻炼作为一支有效的“神经保护剂”，以应对NDD导致的认知损害。与药物、手术等其他潜在的认知防治策略不同，自主运动锻炼具有极高的成本效益、没有明显的不良反应，这也使其成为改善认知问题最有潜力的候选疗法之一。

文献检索策略：

以“neurodegenerative diseases、Parkinson's disease、Huntington's disease、motor neuron diseases、Alzheimer's disease、Pick's Disease、退行性疾病、运动神经元疾病、阿尔茨海默病、痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓小脑共济失调、皮克氏病”等为关键词检索PubMed、The Cochrane Library、OVID、EMBase （Elsevier）、Google Scholar、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献服务系统。检索时间：建库至2020年1月。纳入标准：（1）系统评价与Meta分析；（2）叙述性综述；（3）队列研究；（4）随机/半随机对照临床研究。排除标准：（1）案例研究；（2）定性分析；（3）研究设计不合理，未进行有效注册。

作者贡献：赵非一、宋花玲、李志敏进行文献的检索及整理；郭盛楠、李爱群进行文献的筛选及观点的提炼；赵非一撰写论文并对文章负责；徐燕、付强强进行质量控制及审校；付强强对文章整体负责。

本文无利益冲突。