衰弱与高血压的最新临床研究进展

罗健钊，郭茹，苏艳玲，杨荣，李东泽，赵茜*，廖晓阳*

衰弱和高血压是两个和年龄增长相关的重要老年健康问题。一项包含61 500名社区居民的系统评价［1］显示，衰弱的平均患病率为11%，其中高龄人群80～84岁组患病率为15.7%，85岁及以上组达26.1%。同样，有研究显示80岁以上老年人高血压患病率高达75%，而40～59岁成年人的患病率仅为30%。另一方面，衰弱和高血压均增加了老年人不良结局发生的风险。衰弱是死亡的重要危险因素，同时还与残疾、跌倒、骨折、抑郁、认知下降及痴呆相关［2］。高血压是心脑血管疾病的重要危险因素，并且与周围血管疾病、认知障碍、肾脏疾病和死亡风险增加相关［3］。

随着衰弱概念的普及，衰弱与高血压的相关研究逐渐增多。有研究表明，当高血压患者合并衰弱时，患者的死亡风险将明显增加［4-5］。近年来的高血压指南也指出有必要对老年高血压患者进行衰弱评估，但进一步的干预仍缺乏指导，美国和欧洲高血压指南对衰弱患者进行降压治疗的决定权留给了医师［6］。其重要原因在于二者相互作用的研究较少且存在争议，如衰弱是否影响了降压治疗的获益，流行病学研究和随机对照试验给出了相反的结论［7］。因此，全面梳理衰弱与高血压的关系，对改善老年高血压患者的生活质量至关重要。本文综述了衰弱与高血压的最新临床研究，拟从不同角度分析衰弱与高血压的关系，以期为衰弱合并高血压的治疗和管理提供新的启示。

1 衰弱的定义及评估

早在70年代左右，美国抗衰老联盟便提出了老年衰弱这一术语，用于描述易于患病和有更多医疗需求的老年人［8］。随着对衰弱认识的发展，衰弱逐渐成为区别于共病、残疾和失能的独立概念。目前，衰弱被定义为对应激事件易损性增加的状态，其与跌倒、住院、长期护理及死亡等不良事件的风险增加有关［2，8-12］。值得注意的是，并不是每位老人均会出现衰弱，衰弱只是一个极端衰老的结果。此外，衰弱在一段时间内可以改善或加重，这意味着可以通过评估识别衰弱，并进行干预逆转衰弱［2］。如何给衰弱一个可量化的定义，目前有两种主流的理论模型，包括衰弱表型理论和累积健康缺陷理论，分别产生了衰弱表型量表（Frailty Phenotype，FP）和衰弱指数（Frailty Index，FI）这两种主要评估工具［2，13］。

1.1 衰弱表型 FP又称躯体衰弱表型量表（Physical Frailty Phenotype，PFP），是由2001年FRIED等［10］根据心血管健康研究（Cardiovascular Health Study）提出的，核心理论为衰弱是躯体多个生理系统功能及储备能力下降所造成的，可以通过5项特定的临床表现（躯体表型）进行测量，分别为不明原因的体质量降低、步速下降、疲劳症状、体力活动减少以及握力下降，满足1～2项即为衰弱前期，满足3项及以上即为衰弱。FP已得到了流行病学研究的广泛验证，后继研究发现4项指标［14-15］或2项指标（步速及握力）［16］甚至单一指标如步速同样可以较好地预测不良结局或死亡［7］。

1.2 FI ROOKWOOD等［9］研究者首次提出衰弱是健康缺陷的累积造成的，并建议使用FI这一概念来评估衰弱。健康缺陷定义主要指随着年龄增长而积累的多种健康问题，包括一些症状和体征、疾病与残疾以及实验室指标异常。FI是指用个体的健康缺陷数目除以健康缺陷总数的数值，值越大提示个体越衰弱。经验证后发现30个以上条目总数即可较好评估衰弱。FI评估的范围不仅包括躯体健康，还涵盖了心理和社会支持等维度，体现人的健康整体观、现代生物医学模式。但是FI需要评估的条目较多且繁琐，需在老年科医生指导下进行评估。针对这一问题，CLEGG等［17］提出了基于基层医疗记录的健康数据的电子衰弱指数（eFI），以便全科医生更为方便地评估衰弱和追踪衰弱发展轨迹。

1.3 其他评估工具 其他已被验证的衰弱评估工具包括FRAIL量表、Tilburg衰弱量表、Groningen衰弱量表、SOF指数、Kihon清单等［18］。FRAIL量表结合了FI和FP的特点，通过疲劳、抵抗力、行走、疾病、体质量减轻等五个相关问题评估衰弱，用于衰弱的快速筛查［19］。Tilburg衰弱量表则从身体上、心理上和社会维度评估衰弱，Groningen衰弱量表则增加了认知的评价。SOF指数、Kihon清单和FI更为接近，但条目数较少，比较方便［18，20］。

2 衰弱与高血压的患病现状

2.1 衰弱患者中高血压的患病率 在衰弱定义建立之初，有学者就开始关注衰弱老年人的高血压患病情况。WEISS等［21］合并分析与衰弱表型相关的3个经典队列的数据［22-24］发现，衰弱患者的高血压患病率（50.8%～53.1%）高于非衰弱患者（34.0%～38.8%）。2018年APRAHAMIAN等［25］纳入619名门诊老年人使用FARIL量表评估衰弱，发现高血压在衰弱前期组（72.5%）和衰弱组（83%）中的患病率高于对照组（51.7%）。范利等［26］使用42条目FI评估4 352名65岁以上老年人衰弱情况，发现衰弱老年人（67.8%）的高血压患病率高于衰弱前期老年人（60.8%）或健壮老年人（49.2%）。

2.2 高血压患者中衰弱的患病率 MA等［4］纳入了中国老年综合评估研究中的5 844名患者，采用基于老年综合评估的衰弱指数（CGA-FI）评估衰弱，高血压组的衰弱患病率显著高于正常对照组（13.8% vs 7.4%）。范利等［26］对医院门诊患者以步速＜0.8 m/s作为衰弱诊断指标，分析显示320名老年高血压患者中，衰弱检出率为23.1%（其中65～80岁为7.0%，≥80岁为32.0%）。

2.3 衰弱与高血压的相关性及其影响因素 VETRANO等［6］系统评价显示，纳入27篇衰弱和高血压的文献中，4篇队列研究结果矛盾，23篇横断面研究中13项研究报道了高血压参与者的衰弱患病率显著升高，另外10项研究未发现明显相关。合并5项研究的数据，发现高血压和衰弱的关联强度一般〔OR=1.33，95%CI（0.94，1.89），I2=79.2%〕。 此 外 目前缺乏单独研究衰弱和高血压因果关系的队列研究。值得一提的是，衰弱也可能和较低的血压相关。来自瑞士的一项包含3 157名平均年龄73.3岁的研究发现，较非衰弱患者，衰弱前期和衰弱的参与者的收缩压分别低2.8 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）〔95%CI（1.4，4.2）〕和 6.7 mm Hg〔95%CI（3.2，10.3）〕。类似的，巴西一项包含900名≥65岁老年人的研究发现，衰弱、低握力或活动少的老年人的平均舒张压和平均动脉血压值较低〔OR=0.986，95%CI（0.975，0.997）〕。

理论上，包括高血压在内的慢性病被认为是导致衰弱的重要危险因素［27］。高血压相关心血管并发症可能促使了衰弱的发生［28］，另一方面衰弱也被视为心血管疾病发病的危险因素［29］（但目前缺乏衰弱增加高血压发生风险的研究）。高血压与衰弱相关性的研究结论不一致的原因可能有以下方面：首先可能与衰弱评估定义和评估方法的不统一有关，不同衰弱评估工具评估的衰弱患病率可以在4.0%～59.1%［1］。再者衰弱和血压的变异性似乎独立相关［30］，单一的诊室血压测量可能不能准确反映患者的血压情况。最后，衰弱高血压老年人可能更容易接受治疗［31］，从而影响研究结果。

3 衰弱合并高血压的预后研究

3.1 衰弱对高血压患者预后的影响 MA等［32］对一项大型中国纵向老龄化研究中1 111名≥60岁的高血压患者使用FI评估衰弱，结果显示与非衰弱高血压患者相比，衰弱高血压患者有更高的8年死亡率〔调整年龄和性别后HR=2.61，95%CI（2.11，3.23）〕。RAVINDRARAJAH等［5］的研究纳入了有完整电子健康记录的14万名年龄＞80岁的老年人，分析发现无论有无接受降压治疗，患者的死亡率均会随衰弱的严重程度增加而明显增加。总之，相比非衰弱高血压患者，伴有衰弱的高血压患者死亡率更高。

3.2 高血压对衰弱患者预后的影响 早年ODDEN等［7］分析了美国国家健康与营养调查的65岁及以上人群发现，与健康人群不同，衰弱（采用步速评估）人群中高收缩压与低死亡风险相关。2019年一项系统评价［33］纳入了9项队列研究（n= 21 906），中位年龄81岁（74～92岁），6项研究的固定效应模型荟萃分析显示，没有衰弱的情况下，收缩压小于140 mm Hg的死亡风险较低〔HR=0.86，95%CI（0.77，0.96）〕，而对于衰弱患者而言，无论血压是否大于140 mm Hg，死亡风险没有区别〔HR=1.02，95%CI（0.90，1.16）〕。MASOLI等［34］展开的一项纳入了42万人的前瞻性队列研究发现，在全因死亡率方面，高血压与75～84岁中度或重度衰弱患者的全因死亡率增加无关，且血压在150～159 mm Hg比130～139 mm Hg死亡风险低〔HR=0.84，95%CI（0.77，0.92）〕。衰弱的高血压患者进行降压治疗似乎有害，衰弱可能削减降压治疗的获益，此发现提示降压目标值应该放宽。

3.3 影响衰弱合并高血压患者预后的因素 此外多种因素影响着衰弱合并高血压患者的预后。MASOLI等［34］观察到85岁老年人中较低血压引起较高死亡。BMJ一篇研究纳入了4 658名中位年龄92.1岁的老年人，随访3年后，发现收缩压与全因死亡率之间呈U型关系，即使在控制健康状况或功能状况（如衰弱）之后，该关联仍然保持稳定，其中较低的高血压水平（＜107 mm Hg）与较高的非心血管死亡风险〔OR=1.58，95%CI（1.2，1.98）〕相关。前述 RAVINDRARAJAH 等［5］发现调整影响因素后，收缩压低于120 mm Hg与死亡风险的增加相关，推测该关联可能与生命最后2年的收缩压的加速下降有关。提示高龄可能是影响衰弱合并高血压患者预后的重要因素。LIGUORI等［35］采用意大利40条目衰弱指数对510名≥65岁老年人进行衰弱评估，结果发现体位性低血压患病率随着衰弱程度加重，在轻度、中度、重度衰弱人群中，体位性低血压的患病率分别为9.0%、37%、66.0%，同时，当按衰弱合并有体位性低血压时，死亡率、致残率和住院率明显增加。KERRY等［36］对239名确诊为高血压的居民采用FRAIL-NH量表评估衰弱，进行2年随访后发现，与单一治疗相比，使用多种降压药的居民死亡风险更大，尤其在重度衰弱的高血压患者中〔HR=2.52，95%CI（1.13，5.64）〕。APRAHAMIAN等［25］对1 047名年龄60岁以上的社区居民进行24 h动态血压监测，与非衰弱人群比较，衰弱人群白天收缩压降低3.5 mm Hg，夜间收缩压却升高3.6 mm Hg（夜间收缩压增高是心血管疾病的强预测指标），此研究可能部分解释了一些研究观察到的衰弱患者的低收缩压导致的较高死亡率。以上研究提示，体位性低血压、多重用药以及夜间血压增高均可能对衰弱合并高血压患者的预后产生影响。

4 衰弱与高血压的干预性研究

4.1 降压治疗的研究 衰弱与高血压降压治疗的随机对照试验较少，主要包括英国老年高血压试验（Hypertension in the Very Elderly Trial，HYVET）及美国的收缩压干预试验（Systolic Blood Pressure Intervention Trial，SPRINT）及其相关研究英国高龄老年高血压研究（HYVET）的研究对象为80岁及以上老年人，研究结果表明血压降至150/80 mm Hg以下有助于减少包括心脑血管事件在内的全因死亡风险［37-38］。美国的收缩压干预试验（SPRINT）亚组分析显示，在75岁及以上老年人中，收缩压降至120 mm Hg与收缩压降至140 mm Hg比较，心血管疾病发生率和死亡率明显减少［39］。后继研究者分别对HYVET［37-38］及 SPRINT 研究［39］的参与者使用 FI量表进行了评估。WARWICK等［40］发现，HYVET研究纳入的患者衰弱分布情况和相同年龄段一致，未发现降压治疗效果与衰弱有关。PAJEWSKI等［41］同样发现，SPRINT研究参与者的衰弱分布与自然人群研究结果一致（衰弱患病率27.6%），且80岁及以上的参与者中位 FI值与HYVET参与者接近（0.18 vs 0.17）［41］。2019年一篇系统评价就降压治疗问题纳入了16项随机对照试验（n=53 623），发现降压治疗（收缩压目标120～140 mm Hg）显著受益于老年患者〔RR=0.77，95%CI（0.61，0.97）〕［42］。以上研究提示，老年或衰弱患者均可以从降压治疗中获益，然而众多研究指出［42-44］，以HYVET和SPRINT为代表的随机对照研究入选标准严格，排除了衰弱常见危险因素，如共病、认知及行动障碍，可能不能完全代表衰弱患者。因此对于衰弱的高血压患者的降压治疗还需开展更有针对性的随机对照研究。

4.2 其他研究 前文所述多种降压药可能导致更高死亡率，而多重用药也被视为衰弱的重要危险因素［45］。2020年发表在JAMA的文章介绍了老年人轻度收缩期高血压的最佳治疗（Optimising Treatment for Mild Systolic Hypertension in the Elderly，OPTIMISE）研究［46］是在英格兰的69个初级卫生保健机构进行的一项随机、非盲、非劣效性试验。参与者为全科医生认为适合减少降压药物使用的高龄患者（≥80岁，满足至少接受2种降压药治疗且收缩压低于150 mm Hg）。该研究以除去1种药物作为干预措施，并以常规治疗作为对照。结果发现在12周时，大部分患者的收缩压低于150 mm Hg，干预组和对照组无明显差别（86.4% vs 87.7%）。该研究分别使用了FI、电子衰弱指数及FRAIL量表对参与者进行了评估，但衰弱仅作为次要的结局指标，且衰弱患者数量较少（以电子衰弱指数评估结果为例，中等以上衰弱仅在10%左右）。因此对于衰弱患者而言，是否需要停用过多降压药，还有待新的研究。

5 衰弱与高血压的综合管理

5.1 降压目标值与降压药物治疗 不同年份的国家指南中，老年人降压目标值并不一致［47］。2017年加拿大指南建议将所有75岁以上个体的收缩压设定为＜120 mm Hg，2017年美国心脏病学会/美国心脏协会指南建议65岁以上将血压＜130/80 mm Hg作为目标，2017年美国医师学会/美国家庭医师协会指南建议将血压设定为＜150/90 mm Hg［47］。2020年的国际高血压协会（ISH）发布的高血压指南［48］提出65岁及以上如能耐受，降压目标为140/90 mm Hg以下，根据衰弱和独立生活能力和可耐受情况，考虑按个性化降压目标治疗，但未明确给出目标值。《中国老年高血压管理指南2019》［49］针对衰弱的高龄患者提出，当血压≥160/90 mm Hg时，考虑进行降压药物治疗，并且将收缩压控制在150 mm Hg以下，如耐受性良好，则进一步将血压降至140/90 mm Hg以下，但收缩压尽量在130 mm Hg以上［44］。

目前的指南未专门给出衰弱老年人的降压用药原则和推荐用药［49］，但有研究显示特定的降压药物可能在降压同时也会对衰弱有所改善。一项包含了4 295名中位年龄61.2岁受试者的队列研究在随访8年后发现，基线使用血管紧张素抑制剂（ACEI）可能和衰弱发生风险的降低有关〔RR=0.72，95%CI（0.53，0.99）〕［50］。另一项研究显示，钙离子拮抗剂对衰弱可能有保护作用［51］。因此，关于衰弱与高血压的指南可能还需进一步完善。

5.2 针对衰弱及其他因素的管理 在针对衰弱管理方面，2019年国际衰弱与肌少症研究会议（ICFSR）指南[52]推荐应使用适合特定情况的已验证的衰弱快速筛查工具，为所有65岁及以上的成年人提供衰弱筛查。而《中国老年高血压管理指南2019》[49]同样指出，对于80岁以上高血压患者，推荐制定降压治疗方案前进行衰弱的评估，如步速和FRAIL量表。而对衰弱的进一步评估，两部指南均推荐了FRIED衰弱表型量表。在生活方式及非药物治疗方面，ICFSR［52］强烈推荐多组分以及具有渐进性和抗阻训练成分的体育锻炼计划（中等强度）。ISH指南［48］也指出定期进行有氧运动和阻力运动对预防和治疗高血压均可能有益。因此，运动可能使衰弱的高血压患者获益。其他针对衰弱的非药物干预，如补充蛋白质加强营养、补充维生素D，但证据级别较低［52］，且对高血压患者的益处也不清楚，还有待进一步研究。

6 展望

从临床研究的角度看，衰弱与高血压表现出了一定的相关性，衰弱对高血压患者的预后产生了不良影响。然而由于众多因素的存在，目前关于衰弱合并高血压的有效干预仍不明确，相关指南还有待完善。随着老龄化的加剧，衰弱和高血压会给医疗保健系统带来更大挑战，全科医生将会面临更多衰弱和高血压患者。目前基于社区自然人群的高血压与衰弱的有关研究已逐渐增多，未来研究尚需解决以下问题：首先就衰弱的定义达成共识，产生标准化的评估工具；其次针对衰弱和高血压之间的关系进一步开展纵向研究，尤其是关于衰弱患者因果关系的探索；最后针对衰弱合并高血压患者开展随机对照试验，寻找针对此类患者的最佳干预措施，最终实现对衰弱合并高血压患者的标准化治疗和管理。

作者贡献：罗健钊进行文章的构思、设计及撰写；罗健钊、廖晓阳进行研究的实施与可行性分析；罗健钊、苏艳玲进行资料收集和整理；郭茹、苏艳玲、杨荣、李东泽、赵茜、廖晓阳进行论文的修订；李东泽、赵茜、廖晓阳负责文章的质量控制、审校、对文章整体负责及监督管理。

本文无利益冲突。