基于肠道菌群探讨“脾肾相关”在骨质疏松症发生中的作用❋

徐慧慧，赵宏艳，曹金凤，刘梅洁，鞠大宏

(中国中医科学院医学实验中心中医药防治重大疾病基础研究北京市重点实验室，北京 100700)

“脾肾相关”理论是“五脏相关”学说的重要子系统之一，对骨质疏松症的临床防治具有重要的指导意义。骨质疏松症是一种以全身单位体积骨量减少、骨组织微观结构改变为特征的代谢性骨病，患者骨脆性增加且易发生骨折，严重影响其生活质量。该病属于中医学“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范畴，其基本病机与人体多个脏腑功能失调密切相关[1]。其中肾虚是其发病的根本原因，脾虚是影响其发病的关键因素之一，脾肾两虚可共同导致骨质疏松症的发生，但其现代科学内涵目前仍未阐明。

近年来，作为环境影响因素之一的肠道菌群与骨质疏松症的关系成为研究热点。研究表明，肠道菌群失调与骨质疏松症的发生密切相关[2]。人体的胃肠道中有超过1014个微生物与之共生，被视为人体的“第二大基因库”，这些包括细菌、真菌等微生物群落称为肠道菌群，在正常情况下可参与宿主的多项生理活动，与宿主之间构成统一体，维持互惠互利的动态平衡状态。健康的骨骼需要骨吸收与骨形成之间保持动态平衡，生理情况下肠道菌群参与维持正常的骨转换，使骨组织保持健康[3]。环境、饮食结构的改变、滥用抗生素、疾病等都可能造成肠道菌群的改变，肠道菌群紊乱亦可以影响骨骼的病理活动，通过影响宿主的新陈代谢、免疫功能、激素分泌等影响骨代谢[4]。因此，本文从肠道菌群的角度，探讨“脾肾相关”在骨质疏松症发生中的重要作用，以期为中医防治骨质疏松症提供参考。

1 “脾肾相关”在骨质疏松症发生中的作用

“五脏相关学说”由国医大师邓铁涛[5]提出，认为在人体大系统中，五脏及其相应六腑、四肢、五官七窍等分别组成5个脏腑系统，其生理情况下通过多维网络相互促进与制约，病理情况下又相互影响。另外“五脏相关学说”还认为，五脏与外界环境之间也存在一定的对应联系[6]。“脾肾相关”是“五脏相关”学说的重要子系统之一。该理论基于中医阴阳五行和藏象学说，反映了中医整体观念。从古至今脾肾的相关性一直被历代医家所认可，并记载于多处古籍中。明·李中梓在《医宗必读》中曰：“肾安则脾愈安也”“脾安则肾愈安也”[7]，并提出肾为先天之本，脾为后天之本。肾主藏精，负责生长发育与生殖；脾主运化水谷精微，为气血生化之源。生理上，先天得后天之充养，后天得先天之资助，二者相互资生、相互促进而生生不息。明·张景岳在《类经》记载：“然水谷在胃，命门在肾。以精气言，则肾精之化因于胃；以火土而言，则土中阳气根于命门”[8]，阐明了脾与肾的密切相关性。南宋·严用和提出的益火补土法就是基于“脾肾相关”的有效临床运用，其曰：“古人云，补肾不如补脾，余谓补脾不如补肾。肾气若壮，丹田火经上蒸脾土，脾土温和，中焦自治，膈开能食矣”[9]。

“脾肾相关”理论还是防治骨质疏松症的重要指导原则，其理论依据可追溯至《黄帝内经》。《素问·五脏生成篇》曰：“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也。”故骨的生长发育虽源于肾精的滋养，但同时还要依赖于脾胃的气血运化。《素问·太阴阳明论篇》曰：“今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉皆无气以生，故不用焉。”病理上，肾阳不足不能及时温煦脾土，可导致脾虚失运；而脾阳虚衰又会难以滋养肾水，导致肾水失司。脾与肾之间生理上相互影响，病理上相互传变，二者关系失衡可能会导致筋骨肌肉的病变。李东垣也认为骨质疏松症与肾水脾土病变密切相关，其在《脾胃论·脾胃盛衰论》中提到：“脾病则下流乘肾，土克水，则骨乏无力，是为骨蚀，令人骨髓空虚，足不能履地。[10]”《难经·二十四难》云：“足少阴气绝，即骨枯。少阴者，冬脉也，伏行而濡于骨髓。故骨髓不濡，即肉不着骨；骨肉不相亲，即肉濡而却；肉濡而却，故齿长而枯，发无润泽；无润泽者，骨先死。”故肾虚是骨质疏松症发病的根本原因，而脾虚又是骨质疏松症的发病关键。若肾精不足、肾气虚衰，脾虚失健，肾病及脾，脾病及肾，骨枯髓空，则可能会导致脾肾两虚型骨质疏松症，临床当从脾肾论治，常用补肾健脾法治疗。临床上，补肾健脾方剂能够明显改善脾肾两虚型原发性骨质疏松症患者的腰脊酸痛、腰膝酸软等症状，并显著提高骨密度(BMD)，疗效显著优于六味地黄丸[11]。在“脾肾相关”理论的指导下，动物实验研究亦证实，补肾健脾方能够提高脾肾两虚型骨质疏松大鼠的BMD，上调血清中骨保护素(OPG)、胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)水平，下调细胞核因子κB受体活化因子培基(RANKL)、血管活性肠肽(VIP)水平，其疗效明显优于单独补脾的健脾方或单独补肾的补肾方[12]。

2 中医“脾肾”与胃肠密切相关

2.1 脾与胃肠关系

中医理论认为，脾主运化水谷精微，与消化、吸收、转输、排泄、卫外功能密不可分，而这些过程与胃肠的功能亦密切相关。《灵枢·本神》曰：“脾藏营，营舍意，脾气虚则四肢不用，五脏不安”，指出脾虚可影响五脏，从而导致多种疾病的发生，其中脾与胃肠道功能尤为密切。脾胃虚弱、肠道分清泌浊及传导功能失司可导致泄泻。《素问·脏气法时论篇》曰：“脾病者，身重，善肌肉痿，足不收行，善瘛，脚下痛；虚则腹满肠鸣，飧泄食不化。”《症因脉治·内伤泄泻》曰：“脾虚泻之因，脾气素虚，或大病以后，过用寒冷，或饮食不节，劳伤脾胃，皆成脾虚泄泻之症。[13]”若脾失健运，则机体消化功能失常，出现泄泻、便秘、腹胀、食欲不振、倦怠乏力等症状；脾主肌肉，还会出现消瘦乏力、抵抗力下降等症状。

2.2 肾与胃肠关系

中医理论认为，肾司二便开窍于二阴，肾可以调节全身津液代谢，肠主津液。粪便的正常排泄主要依赖于小肠和大肠的作用，而小肠与大肠各自泌别清浊、传化糟粕的功能，则需要依靠肾阳的温煦和肾阴的滋养，故肾与肠在生理功能上存在相关性。如《石室秘录》载：“大肠得命门而传导。[14]”又如《医贯》中所述：“而大便之能开而复能闭者，肾操权也。[15]”病理上，肠道疾病往往其标在肠，其本在肾，如“肾司二便，久泄不止，下多亡阴及阳，当求责之肾”[16]，“盖久泻皆由肾命火衰，不能专责脾胃”[17]；又如“大便秘结，肾病也”[18]。《景岳全书》亦载：“盖肾为胃关，开窍于二阴，所以二便之开闭，皆肾脏之所主，今肾中阳气不足，则命门火衰……即令人洞泄不止。[19]”肾虚可导致肠的功能紊乱，若肾阳不足，命门火衰，肠道失于温化，可出现腹痛、泄泻等症状；若肾阴不足，肠道失于濡润可出现大便秘结等症状。

3 肠道菌群与脾肾密切相关

3.1 脾与肠道菌群相互影响

肠道微生物稳态是脾的生理功能正常发挥的重要保障。脾虚患者机体消化吸收功能障碍，引起胃肠道不适甚或腹泻，肠道通透性改变，患者普遍存在肠道菌群功能失调，而肠道菌群失调又会加重脾气虚衰形成恶性循环。补脾益气可以调节肠道菌群，帮助恢复五脏功能。张旖晴等[20]运用温肾健脾法联合常规西药治疗脾肾阳虚型腹泻型肠易激综合征，总有效率显著高于只用常规西药治疗的对照组，并且患者双歧杆菌、乳酸杆菌比例明显高于对照组，大肠埃希菌、肠球菌比例显著低于对照组，有效改善了患者的肠道菌群紊乱情况。黄文武等[21]发现，具有益气健脾功效的四君子汤及其单味药水煎液对番泻叶灌胃造模的脾虚模型大鼠进行干预，与模型组比较，单味药白术组大鼠粪便中短链脂肪酸(SCFAs)含量、肠道菌群多样性指数和相似性系数均显著升高，其他组有部分指标明显升高。另外脾与肠道菌群具有相关性，不仅体现在消化吸收方面，还体现在免疫防御方面。《灵枢·五癃津液别》记载“脾为之卫”，《金匮要略》也有“四季脾旺不受邪”的论述。脾气还可以充实卫气，提高机体正气抵御邪气的能力，与免疫系统防御功能密切相关，而肠道菌群也与机体免疫系统的形成及维持稳态密切相关。陈彬等[22]运用健脾解毒方加减对脾气亏虚型晚期结直肠癌患者进行干预，发现该方可能是通过恢复肠道菌群的失衡，保护肠道屏障功能等作用，达到改善患者脾虚症状、增强免疫功能的目的。

3.2 肾与肠道菌群相互影响

肾虚患者肠道菌群存在失调情况。研究显示，与正常人相比，肾阳虚患者肠球菌、大肠杆菌等肠道需氧菌显著增加，而双歧杆菌与乳酸杆菌等益生菌明显下降[23]。有关中医“肾”的现代研究显示，肾虚主要与下丘脑-垂体-肾上腺轴(性腺轴)发生紊乱密切相关，而补肾中药可作用于下丘脑，对神经内分泌免疫网络进行综合调节[24]。下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)是神经内分泌免疫网络的重要部分之一，其与肠道菌群之间存在双向作用并可相互影响。HPA轴过度激活可以改变肠黏膜屏障的通透性，使肠道菌群结构紊乱，而肠道菌群亦可影响HPA轴的功能[25]。肠道菌群对于维持HPA轴的平衡具有重要作用，并可影响雌激素受体的表达[26]。建立在人体解剖学基础上的现代医学亦有着肾与肠道菌群可相互影响的相应观点。现代医学研究中存在“肠-肾轴”学说[27]，该学说认为在慢性肾脏病的病理状态下，肠道微生态受损，而肠道与肾之间存在相互作用，从而进一步加重肾损害。调节肠道菌群、改善肠道微环境已成为近年来基于“肠-肾轴”理论治疗慢性肾脏病患者的研究方法之一[28]。另外中医认为，“肾主骨”，骨基质中含有大量钙磷，肠道是维持钙磷代谢平衡的重要场所，通过肠道上皮中钙和磷酸盐协同转运体维持稳态。若肾功能发生进行性下降，活性维生素D合成减少、速度减慢，导致体内活性维生素 D 缺乏，可以间接抑制胃肠道和肾小管对钙的重吸收，引起低钙血症、体内激素水平紊乱进而骨代谢失调，易发生骨质疏松。益生元可以有效改善肠道菌群，而作为益生元的果聚糖可以增强钙吸收，最终改善骨质疏松[29]。中医理论认为肾主水，肾对于维持体内津液代谢平衡具有重要作用，与现代医学肾脏在泌尿系统发挥重要功能相类似。有研究显示[30]，大鼠的属级别肠道菌群与其尿代谢产物密切相关。

4 脾肾失序引起肠道菌群失调在骨质疏松症发生中的作用

肾精充足、脾气健运则骨髓充足、气血旺盛，骨骼坚固有力；若肾精亏虚、脾失健运则髓失所养，易发生骨质疏松症，肠道菌群在这一过程中可能起到桥梁作用。环境、饮食结构的改变、滥用抗生素、疾病等，都可能造成肠道菌群紊乱[2]。肠道菌群的多样性、丰度值等发生改变与骨质疏松症的发病密切相关。肠道菌群紊乱可影响钙、磷及活性维生素D等矿物质的吸收，改变肠道通透性及相关激素的分泌水平，进而影响骨代谢[31]。Sicong等[32]发现，老年性骨质疏松症大鼠模型α-多样性以及厚壁菌门和拟杆菌门的比值明显下降，且螺杆菌属丰度的明显增加可能是骨质疏松症发生的危险因素之一。临床研究表明[33]，与正常对照组比较骨质疏松症患者肠道菌群多样性发生明显改变，厚壁菌门比例明显升高，而拟杆菌门比例明显降低，并伴随多种菌群发生改变。动物研究表明[7]，调节肠道菌群与改善去卵巢骨质疏松大鼠骨组织微观结构和血清中钙离子水平密切相关。Lishan等[34]研究表明，补肾中药女贞子对老年小鼠的抗骨质疏松作用可能与调节肠道菌群多样性相关。同样具有补肾功效的墨旱莲亦可以调节小鼠肠道菌群，通过升高乳杆菌属和乳球菌属相对丰度，恢复成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡，改善骨组织微观结构，治疗小鼠骨质疏松症[35]。Xiao等[36]发现，口服乳果糖可以抑制骨吸收进而改善去卵巢骨质疏松小鼠因雌激素缺乏导致的骨丢失，与调节肠道菌群及升高其重要代谢产物SCFAs水平相关。故调节肠道菌群及其代谢产物，可能为治疗骨质疏松症提供新的思路。

5 讨论与展望

肠道菌群可能是维系脾肾相关的重要纽带之一，肠道菌群正常是脾维持健运的重要基础之一，脾气健运则气血化生充足，肠道菌群发挥正常的营养代谢功能，水谷精微正常化生，进而肾精得后天之养而充实，骨髓化生有源，骨骼得以坚固。若肠道菌群失调则脾失健运，肠道菌群代谢异常，矿物质代谢紊乱，肾气虚损，脾肾相关失序，骨代谢失衡，发生骨质疏松症；反之，肾精不足也可能导致肠道菌群紊乱，进而使脾气虚损，脾肾相关失序，进一步加剧骨质疏松症。现代微生物学的生物与环境统一论、平衡与失调论等与中医整体观念有异曲同工之处，随着现代微生物学、分子生物学等学科的进一步发展，调节肠道菌群、改善肠道微环境将为研究骨质疏松症的发病机制及临床治疗提供新的方向。