化疗性卵巢早衰的中西医防治研究❋

孙 萍， 王智慧， 张 琪， 周 慧， 包秀芳

(内蒙古民族大学附属医院，内蒙古， 通辽 028000)

化疗是通过化学药物来遏制肿瘤细胞增殖、浸润、转移，最终杀死肿瘤细胞的一种治疗方法。随着近年来临床对肿瘤疾病的深入研究，化疗方案不断被革新，促进临床化疗工作取得较大进展，这对于提高患者的生存率意义重大。近年来多项研究指出，化疗极易引起卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)。据国外研究报道，卵巢对化疗药物极其敏感，近70%的成年女性肿瘤患者在化疗后会出现卵巢功能损伤症状，甚至彻底丧失生育力[1]；国内研究也指出，在化疗期间有极大一部分女性患者(20%～70%)会出现月经紊乱、闭经等症状，严重影响患者的身心健康，甚至干扰治疗进展，且化疗结束后2年内，依然有60%左右的患者存在上述1种或多种更年期症状[2]。目前对化疗性卵巢早衰患者尚未出台理想的治疗方案，常规西药治疗尚有争议。随着近年中医药研究的不断深入，多项研究指出，中医能通过多靶点、多环节对POF进行辨证论治，从整体出发通过调节体内阴阳、气血及脏腑功能，经局部与全身相结合的治疗方案，有效改善临床治疗效果[3，4]。基于此，笔者对近几年国内外文献进行整理，将化疗性POF中西医防治的研究进展进行述评，以期为临床治疗提供依据。

1 西医防治研究进展

1.1 激素替代疗法

化疗引起POF是因卵巢对化疗药物极为敏感，致使卵巢中的卵泡细胞出现雌激素分泌障碍，机体雌激素水平严重降低，这是POF发生的基础。激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)即向患者体内注射含有缺失激素的药剂以替代所缺失的激素。研究发现，HRT可有效控制血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平，促进雌二醇(estradiol，E2)水平升高，进而起到缓解POF患者症状的目的，且患者耐受性较好[5]。需要注意的是，应用HRT治疗时要结合患者的个体情况选择药物，如未行手术的宫颈癌患者在化疗后不易单独应用雌激素行HRT治疗，应加用孕激素配合治疗以降低子宫内膜癌的发生风险。近年来，常用滋阴降火、补肾活血药配合雌激素应用，以恢复卵巢功能。

1.2 促性腺激素释放激素类似物

促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogues，GnRHa)是一种人工合成的GnRH，其代表药物有亮丙瑞林和戈舍瑞林，该物质抑制促性腺激素释放，可能是通过对垂体促性腺激素细胞的脱敏作用和对GnRH受体的降调节作用来实现，进而阻断雌激素与孕激素的合成，干扰机体原始卵泡的募集和发育，以此减少化疗药物对卵泡的破坏，从而降低卵巢对化疗的敏感性；此外还可以通过上调抗凋亡分子增强细胞抗凋亡能力，进而保护患者的卵巢功能[6]。但研究发现，GnRHa起效后，人体内会出现短暂的促性腺激素水平上升，此时患者的卵泡细胞会出现持续约1周的分裂活跃期，随后恢复正常。若此时行化疗会对患者的卵巢功能造成更大损伤，所以GnRHa宜在化疗前7～10 d使用[7]。另外1项研究显示，未绝经的乳腺癌患者采用化疗联合GnRHa治疗，可提高患者月经复潮率和妊娠率，降低POF的发生率，表明GnRHa治疗对患者的卵巢功能具有保护作用[8]。但也有研究指出，与单独应用化疗相比，乳腺癌化疗联合GnRHa治疗并不会提高激素水平和帮助患者恢复月经，导致此种情况发生的原因可能与肿瘤分型分期、化疗方案、化疗持续时间等有关[9]。

1.3 胚胎、卵母细胞、卵巢组织冻存

胚胎与卵母细胞冻存是通过采取特殊的保护措施和降温程序，使胚胎或卵母细胞在-196 ℃的条件下停止代谢，而升温后又恢复代谢能力的一种长期保存胚胎与卵母细胞的技术[10]。其中，胚胎冷冻技术是世界上唯一一种成熟的保存生育能力的方法。但并非所有女性都适合冷冻胚胎或卵母细胞，如未成年及无配偶患者，且妊娠成功率也与患者的年龄、子宫内膜厚度等因素相关[11]。尤其对于需行放化疗的癌症患者，放化疗卵巢中具有生育能力的卵细胞几乎都已被“杀死”，如果病情治愈后，冻存的卵母细胞通过体外受精-胚胎移植没有成功妊娠，生育机会就渺茫了。此外，行胚胎或卵母细胞冷冻者，在接受癌症化疗前需要一定时间促排卵，很可能造成病情延误，错过最佳治疗时机，且乳腺癌等激素依赖性肿瘤无法接受促排卵药物刺激。同时冷冻胚胎技术还面临着权利归属、可继承性等问题。

卵巢组织冻存移植是近几年兴起的一种非常有效的女性生育力保护方法，已逐渐被大家认识与认可。对于不能进行胚胎或卵母细胞冷冻的患者，可以选择冷冻卵巢组织。与胚胎冻存和卵母细胞冻存相比，卵巢组织冻存移植后，相当于体内植入一个“卵子库”，只要有卵泡发育、成熟、排出就可以生育，且生殖力储备丰富[12]；其不依赖于病人的生理周期，不需要促排卵，不会推迟癌症治疗时间，不仅从根本上解决了患者的生育问题，还保留了患者的卵巢内分泌功能。

1.4 干细胞移植

多项动物试验证实，干细胞是一种多潜能细胞，具有极强的自我更新能力，可以通过细胞再生修复免疫调节功能，促进卵巢组织再生和功能恢复达到干预POF目的[13，14]。目前用于POF研究的干细胞主要有人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSCs)、骨髓间充质干细胞(bone manrrow mesenchymal stemcells，BMSCs)等。张莹莹等[15]通过一次性腹腔注射环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)和白消安建立小鼠POF模型，经尾静脉注射荧光标记的鼠BMSCs悬液，于28 d后通过观察卵巢组织学及荧光信号、生殖激素水平、生长卵泡数、成熟卵泡数等指标评价卵巢功能，发现鼠BMSCs可在小鼠损伤卵巢组织中定位存活，这表明BMSCs可以修复卵巢组织结构和促进内分泌功能恢复。谭丽等[16]发现，将hUCMSCs经尾静脉注射至POF模型大鼠体内后，闭锁卵泡数量下降，生长卵泡数量上升，FSH、LH水平显著改善，E2水平明显上升，并指出hUCMSCs可能是通过降低过氧化物歧化酶1与解偶联蛋白2的表达，从而降低氧化应激反应，提高卵巢线粒体功能，最终起到恢复卵巢功能的目的。但现今临床由于干细胞来源、分离、移植方案等过程中缺乏安全性和统一性，致使干细胞治疗POF的研究仅限于临床前研究，仍需要进行临床研究。

1.5 其他防治方法

其他防治化疗性POF的方法包括褪黑素(melatonin，MT)与纳米胶囊技术。MT是一种胺类激素，具有多重生理功能，包括抗肿瘤、调节生物节律、抗氧化，主要由哺乳动物的松果体分泌。楚琪等[17]指出，MT的抗氧化作用对化疗引起的卵巢损伤具有预防作用。范艺辉等[18]动物实验发现，MT治疗能预防顺铂导致的小鼠体内原始卵泡过度激活，其机制可能是通过抑制磷脂酰肌苷3激酶/蛋白激酶B/叉头状转录因子O亚族3a(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/forkhead box O3a,PI3K/Akt/FOXO3a)通路实现的，以减少对原始卵泡的损伤。李珺玮[19]在性成熟SD大鼠冻存卵巢组织自体异位移植过程中给予MT，发现MT可通过抗氧化损伤和促进卵泡发育等方面影响移植卵巢的功能。但是MT对化疗性POF仅限于非临床阶段，仍需进一步临床试验证实，纳米胶囊的安全性、合成复杂性及药效等问题仍需探索。

2 中医防治研究进展

2.1 POF病因病机、证型分类

中国古代医学典籍中并未出现“卵巢早衰”相关病名，但根据其月经周期异常、月经量异常、生育能力减弱、围绝经期综合征等表现，将其与古籍中相关症状进行匹配，发现可将其归于“闭经”“不孕”“月经过少”“血枯”“经水早断”等范畴，虽与现代医学认知存在一定差异，但该病总体表现仍以肾虚为主[20，21]。中医学认为肾为先天之本，藏精，主生长发育生殖。《素问·上古天真论篇》曰：“二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”上述古籍指出，卵巢及其中的卵泡属于癸水，且为肾所主，并从生理角度阐述了肾与月经、冲任二脉与月经间的关系。《傅青主女科》明确记载“经水出诸肾”，认为肾脏与月经关系密切。

中医对卵巢早衰认识相对较晚，现代中医学者根据《黄帝内经》相关理论，再将其与现代女性内分泌系统认识相结合，逐渐形成中医学“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴概念。朱玲等[22]认为，POF病机本质为肾精亏虚、天癸匮竭、冲任疲惫。尤昭玲[23]则指出其主要表现为脾肾两虚、阴血亏虚。张玉珍[24]则认为其本质是肾脾亏虚、肝郁血瘀。现代中医对POF病机认识存在差异，但总体上仍认为肾虚是其本质，受累部位也是肝脾肾三脏。现代中医学者还对患者临床症状进行统计分析，周丽丽[25]对30名POF确诊患者进行分析，发现其主要临床证型为肾虚型、脾虚肝郁型、阴虚型；董晓蕾等[26]则对112名患者进行研究，指出其常见证候为肾虛型、气血亏虚型、肝郁气滞型及肾阴虚型；滕秀香等[27]则是通过对已发表文献进行统计，综合各家研究得出该疾病常见证型分布依次为肝肾阴虚、肝郁肾虚、脾肾阳虚。经以上证型研究可得出，现代中医学者对POF认知侧重点虽有不同，但总体病机仍以肾虚为主。

2.2 中医对化疗后病因病机及化疗导致卵巢损伤的认识

中医学将化疗药物致病归于热毒之邪，该药物在祛除病灶的同时损伤人体气血，认为热毒之邪煎灼津液，伤阴耗气，致使脏腑功能失调，进而出现气血(阴)两虚之证。现代中医学者认为，化疗前证候多为实证，部分出现虚实夹杂之象，而化疗后则多为虚证，且以气阴两虚、气虚痰湿型为主[28]。

“肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴”中，“肾”藏精，主生殖发育，可以认为是性腺轴在大脑皮层控制下产生的神经内分泌调节功能；“天癸”相当于下丘脑和垂体分泌的促性腺释放激素和促性腺激素，是与生殖相关的内分泌物质；“冲任”可认为是性腺卵巢以及卵巢所产生的卵细胞和性激素[29]。肾是元气之根、先天之本，主藏精气，为生长发育及生殖的根本，肾的功能失调而引起“肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴”功能紊乱，肾阴阳失衡从根本上使性腺轴失调，从而导致POF的发生发展。化疗所致POF属于中医学“闭经”“月经失调”“不孕”范畴，化疗后身体气阴两伤，出现低热、手足心热、头晕耳鸣、乏力、腰膝酸软、盗汗、口渴、大便干结、舌质红、苔薄白、脉细数。化疗所致的POF本质是由内而散热毒之邪，患者以肝肾阴虚特别是肾阴不足为主，因此中医对化疗导致的POF治疗需从调补肾阴入手，补肾为主，辅以疏肝解郁、益气养血、滋补肝肾，方能取得较好的临床治疗效果。

2.3 中医辨证治疗

2.3.1 补肾阴及肾阳 郭军鹏等[30]研究证实，滋阴补肾法使卵巢早衰大鼠肾上腺和卵巢脏器系数略有上升，同时对其血清性激素水平也有一定调节作用，证实该药物对卵巢早衰有一定治疗作用。秦佳佳等[31]以连续腹腔注射CTX 14 d的方法建立大鼠POF模型，随机分为模型组、补肾阴(六味地黄丸)组、补肾阳(金匮肾气丸)组，并以青年大鼠作为空白组，连续灌胃给药28 d后观察卵巢形态学变化，并计数各级卵泡及黄体数目，酶联免疫法检测外周血E2、FSH和抗卵巢抗体(antiovarian antibodise，AoAb)水平。结果显示，POF大鼠卵巢内各级卵泡及黄体数目减少，外周血E2下降，FSH、AoAb升高。补肾阴组与补肾阳组各级卵泡及黄体数增加，E2水平提高，FSH和AoAb水平降低，尤以补肾阴组作用显著，说明补肾方药能减轻化疗导致的卵巢功能损害，尤以补肾阴中药效果更佳。

2.3.2 补肾活血 胡立娟等[32]研究指出，使用补肾活血方治疗免疫性卵巢早衰小鼠能有效改善其卵巢功能，其改善原因可能与上调粒细胞P13K、AKT、B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl2)蛋白有关。刘慧萍等[33]研究则认为，补肾活血方通过上调颗粒细胞中转化生长因子β(transforming growth factor，TGF-β1)、转化生长因子βⅡ型受体(transforming growth factor-beta receptor II，TGF-βRⅡ)及SMAD同源物 (SMAD Family Member,Smad)2/3的表达，进而改善免疫性小鼠卵巢功能早衰。张韫玉等[34]研究则对免疫性卵巢早衰小鼠使用补肾活血方后性激素水平进行分析，发现用药后小鼠性激素水平变化明显，侧面证实该药物可在一定程度上改善小鼠体内性激素水平。

2.3.3 针灸治疗 针灸治疗POF主要根据证型和症状选择腧穴，常用腧穴有关元、三阴交、肾俞、子宫、脾俞、肝俞、中极、足三里、太溪、气海等共计28个穴位。其中三阴交为足三阴经络的交汇腧穴，三条经络中的气血交汇于此，故针刺此穴可将足三阴经络气血重组再分流，治疗女子月经不调、闭经；足三里为人体保健要穴，可治疗月经量少、皮肤松弛粗糙；太溪穴为补肾大穴，可治疗腰酸腿冷，周身乏力。伍笑敏等[35]研究发现，采用调补冲任针灸法治疗POF，卵巢体积、窦卵泡数和窦卵泡直径等卵巢功能指标，卵巢血流动力学指标及性激素水平均有改善，表明调补冲任针灸法治疗POF疗效确切，可显著改善患者卵巢功能，促进内分泌系统趋于稳定平衡。魏冬梅等[36]采用益坤调经汤结合温针灸治疗POF的研究中，对照组在HRT基础上加用温针灸进行治疗，观察组在对照组的基础上加用益坤调经汤治疗，结果显示观察组总有效率显著高于对照组，观察组卵巢动脉血流状态、性激素水平改善优于对照组，表明针药并用治疗POF疗效显著，不但发挥了中药的功效，而且突出了温针灸温经通络的作用，值得临床推广。但目前有关针灸治疗POF大多是在西医治疗的基础上进行，所以上述研究只能说明针灸是辅助治疗的有效方法。另1项Meta分析显示，单独针灸治疗POF在提高有效率及改善性激素水平方面疗效显著，不良反应少，但鉴于纳入的研究样本量少，仍需进一步验证[37]。

2.3.4 中药内服与外治相结合 陈军等[38]研究将补肾疏肝中药与穴位埋线相结合治疗卵巢早衰，发现联合治疗比单纯西药和单纯中药治疗临床效果更佳，因穴位埋线作为针灸衍生的1项治疗方式，其刺激时间更长，患者依从性相对较好，将其与内服中药联合使用，可在促进药物吸收的同时延长其治疗时间，提高药物治疗效果。余小乔等[39]研究结果显示，针药结合改善性激素水平的效果显著，不仅能改善其高促性腺激素状态，还对卵泡生长、发育、成熟均有不同程度促进作用，同时抑制卵泡过度闭锁，对卵巢储备能力提高具有较好的促进作用。针药结合的治疗方案是对POF病理因素的综合治疗手段，但其并非单纯的累加，而是通过两者间相互辅助、相互加强，进而提高其临床治疗效果。

3 中西医结合治疗

近年来，有关中药联合西医方法治疗化疗性POF的研究日渐增多。秦佳佳等[40]采用补肾养阴法联合BMSCs移植治疗POF大鼠的实验研究显示，联合治疗可有效改善性激素水平，抑制卵巢颗粒细胞凋亡，且效果优于单用BMSCs移植治疗。杨华娣等[41]采用金匮温经汤联合芬吗通(雌孕激素合剂)治疗化疗源性POF的临床研究显示，联合治疗的临床疗效优于单用芬吗通。吴倩等[42]研究发现，左归丸联合干细胞能有效改善卵巢早衰小鼠卵巢功能损害，同时调节其体内性激素水平，有效抑制卵巢颗粒细胞凋亡。严青等[43]研究结果显示微囊化细胞移植后小鼠体内性激素水平明显改善，且具有较好生物相容性；同时还对单纯移植和不同浓度补肾活血方治疗小鼠进行研究，发现中药灌胃后小鼠血清性激素改善水平更明显，证实补肾活血方联合微囊化细胞移植技术对去卵巢大鼠的内分泌激素状态改善较好，联合后能更好地调节卵巢储备功能，同时改善因卵巢早衰导致的低雌性激素状态。

4 总结与展望

近年来恶性肿瘤的发病率呈明显上升趋势，化疗在临床治疗中也越来越受到重视，化疗药物的研发及方案的革新对延长患者生存期意义重大，但是化疗对年轻女性患者造成的POF也不容忽视。本研究通过对近几年治疗POF的中西医方法进行综述，发现中西医在治疗POF上有各自的优缺点，单纯的西药治疗仅针对微观个体，而传统中药治疗也仅从一个宏观到另一个宏观。现代医家们不断寻求中西医的融合，通过发挥西医辨病定位的优势，再将其与中医辨证论治进行集合，以弥补其对症治疗的不足之处，进而实现治疗最优化。随着中西医对POF治疗研究成果不断涌现，多项临床研究证实中西医联合治疗应用效果更好。后期临床研究应集中西之长，不断验证并完善中西医治疗理论体系，为人类健康做出更大的贡献。现阶段，临床医生需要根据患者自身情况选择合适的医疗方案，在延长生存期的同时应采用多种治疗手段结合，降低化疗的毒副作用，提高患者的生存质量。化疗后POF可导致女性不孕不育，而POF的早期发生发展没有明显的症状，往往在诊断时已发展为最后阶段。深入探讨POF病因的多样性和遗传异质性与中西医治疗的相关作用机制，将对早期干预POF具有重要意义。