人血白蛋白水平与心脑血管疾病相关性研究

戴立钊 综述 李 华 审校

心脑血管疾病是全球范围内造成死亡的最主要原因之 一。在动脉粥样硬化及其相关心脑血管疾病的发生和发展过程中，内皮功能障碍、炎症和氧化应激是其发生的重要影响因素。人血白蛋白（serum albumin，SA）的生理功能包括抗炎、抗氧化、抗凝和抗血小板聚集以及维持胶体渗透压的作用。研究显示在心脑血管疾病的发生与发展过程中，低白蛋白血症（hypoalbuminemia，HAE）可能是一种未被识别的可改变的危险因素。本文就SA的生理特性及HAE与心脑血管疾病的相关性、可能的机制以及诊疗和预后评估价值进行综述。

1.SA的生理功能与HAE的产生

SA是人体血浆中最主要的蛋白质，它是一种65kDa的非糖基化、带负电荷的多功能血浆蛋白，占血浆蛋白总浓度的50%以上。肝脏每天能合成10～15g白蛋白释放到血液中。白蛋白的半衰期约为15天，健康的肝脏可按需合成增加多达300%。白蛋白在血管内与组织间隙之间的交换是一个恒定的过程，约40%的白蛋白保留在血管内，约60%通过血窦（肝、骨髓）和有孔毛细血管（如小肠和胰腺）被动进入血管外间质，或通过连续毛细血管的主动转运机制进入其中。白蛋白的合成主要受间质胶体渗透压的调节，同时也受营养状态、能量供应、激素环境的变化和炎症反应的影响［1］。成人SA的正常范围是3.5～5g/dl，女性SA浓度在生理上比男性略低，并随年龄增长而略微降低。

SA具有很多生理特性，包括与多种内源性和外源性物质（如无机离子、脂肪酸、胆红素、维生素、激素和类固醇以及药物）的结合、抗氧化、抗凝和抗炎等［2］。其中，对血液循环影响最大的特性体现在维持血浆渗透压平衡。血浆胶体渗透压是抵抗液体渗出血管外的主要动力，SA产生了其中约80%的效应。SA通过其胶体渗透作用以及与内皮多糖-蛋白质复合物的相互作用来维持毛细血管膜的稳定性和整个毛细血管壁的液体平衡。而HAE可通过影响Starling力诱导液体向组织间隙外渗，从而导致组织间隙水肿、血容量不足和水钠潴留的形成［3］。

HAE是由于SA在肝脏合成减少、分解代谢增加、血管通透性增加或肾和肠的损失所引起。营养不良和炎症被认为是HAE发生的主要原因。其中，炎症可独立于营养不良而降低SA浓度，另有证据表明肿瘤坏死因子介导了恶病质诱导的白蛋白慢性消耗过程，从而导致HAE的消耗综合征［4］。然而HAE在超重和肥胖的心血管疾病患者中也并不少见，这表明其相关因素对HAE的产生也起着重要的作用。

2.HAE与心脑血管疾病的相关性

2.1 HAE与心力衰竭 HAE的患病率在慢性心力衰竭占20%～25%，急性心力衰竭占90%［5］。已有证据表明，HAE可独立预测心力衰竭事件［6，7］。在Health ABC研究中，通过对2907例无心力衰竭的老年人进行9.4年的跟踪调查，结果显示SA浓度与心力衰竭的发生呈负相关，与心脏左心室射血分数呈正相关，而与心力衰竭的危险因素、炎症标志物、体重指数和冠状动脉事件无关［8］。这些结果在一项包括5795例无心力衰竭的老年人（其中599例存在HAE），随访9.6年的研究中也得到证实［9］。在慢性充血性心衰的患者中，SA水平与左心室射血分数存在正相关关系，并且SA水平与左室质量指数有关，认为SA水平可作为判断慢性心衰左室重构的指标［10，11］。

研究表明，液体潴留、血管通透性增加、肝脏疾病和肠内损失可能是充血性心力衰竭患者HAE的部分原因［12］。肝功能障碍是右心衰患者HAE的另一个潜在原因，三尖瓣关闭不全导致肝静脉淤血和肝脏血管损伤，从而出现胆汁淤积，白蛋白合成减少，成了心脏恶病质加剧和加速危险因素，并与三尖瓣关闭不全的严重程度相关［13］。全心衰住院患者由于肠道淤血出现肠黏膜细胞损伤或缺失，黏膜通透性增加，血浆蛋白漏入肠腔，出现SA和淋巴细胞经肠道丢失，从而导致蛋白质丢失性肠病［14］。HAE也可能是充血性心衰患者人血白蛋白经毛细血管逸出率增加的结果［15］，并且在使用利尿剂治疗后由于血浆渗透压升高，透壁静水压差增加，导致人血白蛋白的滤过率增加，从而加重HAE的发生［16］。研究表明，HAE是评估心力衰竭患者预后的一项有效指标，而与临床表现、年龄、射血分数和常规预后因素（如贫血、肾衰竭和B型利钠肽）无关［17］。目前有研究显示：SA通过其渗透压效应及其与内皮糖苷酶的密切相互作用维持心肌液体平衡，HAE可促进肺充血水肿，从而使心力衰竭的潜伏期和慢性阶段不稳定。HAE可能促进心肌组织间隙水肿而加重心肌功能障碍，同时也导致利尿剂抵抗和液体潴留，与心力衰竭患者的不良结局相关［18］。

Richard Jabbour［19］等人研究慢性心力衰竭患者的SA变化和多变量动态风险模型结果表明，SA浓度随时间的变化可独立、增量地预测慢性心力衰竭的死亡率，SA的变化率提供了更准确的预后信息，因此更具有临床实用性，SA浓度的动态监测在危险分层中可能比单一值更具价值。

2.2 HAE与冠状动脉疾病 研究认为HAE是冠状动脉疾病患者的有力预后因素［20］。HAE在稳定的冠状动脉疾病中患病率为13%，在急性冠脉综合征和心肌梗死中患病率为20%～30%［21～23］。Framingham Offspring研究［24］对4506例无心肌梗死病史的受试者进行了22年的随访，最终217例男性和63例女性发生心肌梗死，在调整危险因素后，SA是心肌梗死的独立预测因子。Qin Yang等［25］在对7647例无心肌梗死病史住院患者的回顾性研究中，调整传统危险因素后，SA水平与发生心肌梗死或复发心肌梗死呈负相关。而在ARIC研究中，随访了14506例既往无冠心病史的参与者，SA浓度与吸烟者出现缺血性心脏病存在负相关，与其他风险因素、炎症和体重指数无关［26］。

2020年Ronit Andreas［27］等发布的一项地域性前瞻性队列研究结果显示，对100520例既往无心血管疾病的丹麦裔白人个体随访8.5年，即使校正体重指数、炎症标志物、肝功能、肾功能和常见风险因素后，低SA水平仍可独立预测缺血性心脏病、心肌梗死和缺血性卒中的发生。

在一项对734例稳定的冠心病患者进行了18个月随访的前瞻性研究［20］中，即使在调整射血分数，体重指数，肝功能和炎症反应后，HAE也可以独立预测总体死亡率（P=0.048）和心血管疾病死亡率（P=0.037）。HAE也是急性冠脉综合征和心肌梗死入院患者住院和长期死亡率的有力标志，独立于其他传统预后因素［28］。

2.3 HAE与脑卒中 HAE在缺血性脑卒中的患病率为20%～25%［29］。北曼哈顿研究［30］显示对2986例无脑卒中病史的研究对象随访12年，在调整了心血管危险因素、体重指数和炎症后，低SA浓度仍是发生心血管事件和栓塞性脑卒中事件的预测因素。

研究证据［29，31］表明，HAE是脑卒中患者的重要独立预后因素。SA可起到神经保护作用，通过改善脑血流灌注、增强微血管灌注、减少毛细血管后微循环内各种细胞因子的黏附和增加缺血后游离脂肪酸的转运的机制，在缺血性脑卒中患者中发挥作用。脑卒中发生后，SA通过增加丙酮酸向神经元的输出，有利于支持神经元代谢。以上研究表明SA浓度越低，发生脑卒中的可能性越大，其预后也越差，而与特定的、传统的预后因素无关［32］。Tomasz Dziedzic等［33］对759例急性缺血性卒中患者随访3个月，采用改良Rankin量表（mRS）＞3或死亡为不良预后。结果显示不良预后与SA水平成负相关，而与缺血性脑卒中和脑梗死面积呈独立正相关关系（所有因素P＜0.05）。

2.4 HAE与房颤 HAE在房颤中的患病率为18%［34］。在哥本哈根城市心脏研究［35］中，对8870例无心血管疾病的研究对象进行为期8年的随访后结果显示：SA水平与女性心房纤颤的发生负相关，与突发心脏病、新发心力衰竭、体重指数和炎症无关。在2019年发表的ARIC研究［34］中，对12，833例研究对象随访25年，在校正了体重指数和炎症状态后，低SA水平仍是新发房颤的强有力的独立预测因素。

2.5 HAE与其他心血管疾病 HAE在心血管疾病中的患病率各不相同。HAE在先天性心脏病、经导管主动脉瓣置换术和感染性心内膜炎中占14%～30%［36，37］，在静脉血栓栓塞中的患病率尚不清楚。

有研究［36，38］认为HAE是先天性心脏病的预后标志物，因SA可以调节静水压力并控制液体在组织间的分布，此外，SA也影响许多药物的药代动力学，从而调节对药物治疗的反应。因此，HAE可能导致或促成肺脏及外周充血，同时影响药物的药代动力学，最终影响先天性心脏病患者的死亡率。在一项对2886例天性心脏病患者进行了5.7年随访的单中心研究［36］中，在调整了心脏病的复杂性、功能类别、肝功能障碍、年龄和肾功能衰竭后，结果显示HAE是先天性心脏病患者死亡的有力独立预测因子（P＜0.001）。另有一项多中心回顾性研究［38］通过追踪1290例进行心脏移植的先天性心脏病患者，结果显示在调整肾脏疾病（P=0.04）和住院时间（P＜0.01）后，HAE成为先天性心脏病患者生存状态强有力的预后指标（P＜0.001）。也有研究［39，40］显示SA水平与静脉血栓栓塞之间有负相关性，而与中年和老年人以及癌症患者的常见危险因素、体重指数和炎症无关。

有文献显示HAE对感染性心内膜炎患者的总死亡率及术后死亡有独立预测价值［41，42］。在一项包括192名感染性心内膜炎患者的研究［41］中，调整年龄、性别、炎症标志物和心律后，HAE是住院（P＜0.001）和中期（P＜0.01）死亡率强有力的独立预测因子。在另一项回顾性研究［42］中，包括336名接受感染性心内膜炎手术治疗的患者，在调整了既往心脏手术、炎性标志物和尿素氮后，HAE仍可独立预测了早期死亡率（P=0.04）。HAE也是经导管主动脉瓣置换术［37］、左心室辅助装置［43］、再同步装置治疗［44］以及心脏移植受者［45］的独立预后指标。

3.HAE在心血管疾病中的作用机制

低SA水平在冠状动脉疾病、心力衰竭、房颤、卒中和静脉血栓栓塞中的潜在作用可能主要是其抗氧化、抗炎、抗血小板聚集和电生理活性［46，47］。SA的抗炎特性在临床上尚不确定，然而已证实的是，SA是全血中最丰富的抗氧化剂，SA含有丰富的巯基，清除活性氧和氮的巯基占血浆总巯基的80%以上，一些物质，如一氧化氮和胆红素由SA携带，可提供额外的氧化应激保护。氧化应激现已成为与许多心血管疾病（如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心力衰竭、心房颤动和脑卒中）相关的重要途径。此外，也有证据［48］表明氧化应激可能与静脉血栓栓塞的病理过程有关。

明确的实验和临床证据［5］表明，HAE可促进肺水肿和液体潴留，从而导致已确诊或有心力衰竭风险患者的不良结局。HAE也可能通过促进心肌水肿而加剧某些心血管疾病，特别是缺血性心脏病和心力衰竭。在缺血性心脏病和心力衰竭中已观察到心肌水肿，并加剧了心肌功能障碍［49］。国内相关研究［50，51］也表明，HAE和贫血提示慢性老年心衰患者预后较差，贫血和HAE越严重其预后也越差。有研究显示［52］，充血性心力衰竭可能隐含着与严重HAE相关的利尿抵抗。而在另一项临床研究［53］中发现，重度HAE不是对高剂量利尿剂抵抗的因素。SA可能对败血症中炎症和氧化应激相关的内皮功能障碍具有保护作用，故HAE可能是加剧了感染性心内膜炎患者的内皮功能障碍［54］。总之，有必要深入进行基础和临床的相关研究以明确SA在心血管疾病病理过程中的潜在作用。

4.血清SA水平对心血管疾病的预后价值

SA与心血管疾病的预后相关性主要是营养不良和炎症［55］。然而，它的预后价值独立于体质指数、炎症、传统危险因素和通常的预后标志物。研究显示，在最佳常规治疗下，营养不良管理对充血性心力衰竭患者是有效的［56］。在一项多中心、随机、对照临床试验［57］中，通过接受最佳常规疗法对120例充血性心力衰竭合并营养不良患者进行个体化的营养干预可降低12个月内心力衰竭加重的全因死亡率和再入院率（P＜0.01）。此外，对于使用左心室辅助装置的患者在术后随访中观察到，纠正HAE其预后也较好［58］。重症患者输注白蛋白获益的相关性仍在争论中，它可能有益于例如败血性休克和严重败血症的特定人群［59］。有研究［60］显示，输注白蛋白如能维持SA浓度达到3g/dl以上，可能对重症HAE的患者有益。

综上所述，SA水平与心血管疾病的发生与发展有一定的相关性。流行病学证据表明，SA水平低与缺血性心脏病、心力衰竭、房颤、脑卒中和静脉血栓栓塞有关，且独立于体重指数、炎症及其他危险因素。HAE可能成为许多心血管疾病（例如冠状动脉疾病，心力衰竭，先天性心脏病，感染性心内膜炎和脑卒中）的独立预后因子，其在心血管疾病的发生与发展中具有潜在的评估价值。SA浓度是一种简单而实用的实验室检查指标，临床上通过对SA及BNP的联合检测，可进一步提高诊断心力衰竭风险预测和评估的准确性。国内目前对SA水平与心脑血管疾病之间相关性的研究相对不足，其相互影响及机制仍存在较多争议，需进一步深入研究。