脑-肠-菌轴学说与“血三脏”理论的相关性探讨*

苏良伟 吴皓萌 郑 欢 秦书敏 黄绍刚△

（1.广州中医药大学，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第二附属医院，广东 广州510006）

“血三脏”理论（包含心肝脾三脏）源于名中医周福生教授创立的“三位一体”辨证模式中的一种，属于“三脏一体”的“心肝脾”模式，称其为“血三脏”理论［1］，黄绍刚教授团队（以下称我们）深入总结该理论，根据心肝脾三脏的生理及病理联系，将“血三脏”理论运用于肠易激综合征（IBS）的诊治中，发现IBS的发生发展与心肝脾三脏密切联系［2］。而现代医学中脑肠轴和肠道菌群之间的相互联系与影响，简称为脑-肠-菌轴［3-4］，在IBS病理生理学中可能发挥着重要作用，现我们通过查阅现有的文献资料对二者的相关性进行探讨。

1 “血三脏”理论与IBS

“血三脏”理论被认为是中医脏象理论的一种补充，心肝脾三脏皆与血的生成、运行、功能相关。《素问·阴阳应象大论》中所言“肝生筋，筋生心……心生血，血生脾”，我们认为在五脏的关系之中，肝与心为母子之脏，心脾也存在母子关系，肝脾则为相克相侮关系，生理状态下的生克关系是宏观上保持三者稳态的调控方式，而气血在三脏之间的输布与调节则是稳态调控方式的内在表现，如《两都医案·北案》云“人一身所赖以生者惟血，而血生于心，藏于肝，统于脾”。

目前大多数医家认为脾胃虚弱和（或）肝失疏泄是IBS发病的主要病机，肝郁脾虚是导致IBS发生的重要病机，而饮食不节和情志失调又是IBS重要病因［5］，饮食不节导致脾失健运，运化失常，气机阻滞，湿从中生，湿而致泄，又或因情志因素，导致肝失疏泄，肝郁脾虚，肝脾失和。肝失疏泄与脾失健运都是IBS的核心病机，并且在流行病学方面也得到验证，一项针对104名IBS患者的研究［6］发现肝郁脾虚证患者占比高达85.6%。另外，焦虑抑郁是IBS患者常伴有的症状，与健康人相比，IBS患者焦虑或抑郁的概率增加3倍［7］，而一项中医证候与焦虑、抑郁关系的研究指出［8］，200名IBS患者中有57.5%伴有焦虑、抑郁，其中以肝郁脾虚证患者居多。焦虑抑郁属于中医学的情志因素，与肝失疏泄密切相关，但又不止于肝，还与心相关，情志因素还影响心，心神所伤，则气血不利，故我们认为在情志疾病治疗上应当注重心神的调养。同时大多数IBS患者除了典型的肠内表现，常伴随焦虑、抑郁、恐惧等心理问题，而“血三脏”不仅抓住了IBS肝脾不和的病机，还注重心神的调节。心主神志，在情志之中起主宰作用，若心神失调则可出现忧虑思脾，大怒伤肝，反过来，心主神志又赖脾运化有常，气血充足及肝疏泄有常，气机得以条畅。故在诊治IBS伴焦虑抑郁等心理问题的患者过程中，除了注意疏肝健脾外，常兼宁心安神之法以提高临床疗效，临证中常用合欢皮、素馨花、酸枣仁、夜交藤等［9］。除了“血三脏”理论，许多现代学者也认为宁心安神治法在诸如IBS类与情志密切相关的消化疾病中占有重要地位，唐馨等［10］通过疏肝和胃宁心法治疗胆汁反流性胃炎伴焦虑抑郁状态，疗效显著。李宁［11］通过疏肝宁心实脾法治疗腹泻型IBS，能够改善患者焦虑抑郁状态，提高患者生活质量。

2 脑-肠-菌轴学说与IBS

近几年关于IBS发病机制的研究多集中于脑肠轴与肠道菌群。脑肠轴在组成上是由中枢神经系统、自主神经系统、肠神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴及交感-肾上腺髓质轴共同构成的复杂网络，在功能上可理解为神经-内分泌-免疫的复杂网络。脑与肠的双向互动在功能性胃肠病的发病当中尤为突出。正常情况下，大脑从胃肠道接受各式各样的感觉输入，但自身无法感知，通过和身体其他器官的感觉输入进行整合，再将大脑的反馈感觉输出传回胃肠道的各个靶点，这样的双向调节确保了胃肠道的动态平衡，使整个机体处于一个较稳定的状态。但在功能性胃肠病如IBS患者中，他们对胃肠道的输入感觉信息是可以感知的，以持续或反复发作的腹痛或不适感来体现［12］。一项荟萃分析［13］展示了通过功能磁共振成像（fMRI）观察到IBS患者和健康人之间对控制直肠气囊扩张的大脑反应存在差异，IBS患者在压力与唤醒回路相关区域激活表现得更加一致，并且只有IBS患者表现出了内源性疼痛大脑区域的激活。另一项研究［14］采用基于体素形态测量学和皮质厚度分析方法发现IBS患者存在岛叶和前扣带回皮质的萎缩，下丘脑灰质密度的增加，且当年龄因素回归后发现，IBS患者疼痛持续时间与前岛叶的厚度呈正相关，疼痛程度与其背外侧前额叶的厚度呈负相关。经过胃肠感觉的持续刺激，IBS患者大脑的结构可能改变，脑反应可能增强。另外脑肠在互动的过程中需要脑肠肽的参与，脑肠肽具有调节胃肠运动、分泌的功能，且种类繁多，5-羟色胺作为当前最热门的一种，分布于胃肠，主要通过调节胃肠蠕动和分泌，对胃动力具有促进作用，对胃肠道感觉具有调节作用，故可影响胃肠动力及内脏敏感性［15-16］，故脑肠轴脑肠肽的调节紊乱也可能是IBS发生的机制之一。至于肠道菌群，近年来在IBS的发生发展中越来越受到关注，正常人肠道至少存在40个菌属，包括400多个菌种，各菌种之间保持相对恒定的比例，以维持肠道的正常功能，比例的失调则会导致菌群失调，引起各种疾病的发生［17-18］。当健康人发生IBS时，肠道微环境则会发生有益菌群减少，从而引起腹痛，腹部不适等肠内表现［19］。一项荟萃分析［20］提示 IBS患者体内的乳杆菌、双歧杆菌和普氏革兰氏菌的定植下调，这个情况在IBS-D患者中更严重，并且IBS患者更容易发生小肠细菌过度生长［21］。

故肠道菌群与脑肠轴都是IBS发病机制的重要组成，但同时肠道菌群与脑肠轴之间存在多途径的相互影响。肠道菌群可影响肠道的感觉神经，有研究报道［22］部分益生菌可以降低小鼠的结肠扩张而减轻疼痛；肠道的蠕动还可通过肠道微生物来调节，如双歧杆菌可促进胃肠动力［23］。除此之外，肠道菌群还对中枢神经系统存在一定影响，有研究团队发现［24-26］枸橼酸杆菌通过触发迷走神经通路活性，介导快速激活内脏感觉和焦虑的大脑区域，包括孤束核和外侧旁核及和杏仁核等；并且肠道菌群可能通过关键信号分子mi⁃croRNAs促进了脑与肠之间的交流［27］。在大脑认知方面，机体的认知活动与脑源性神经营养因子（BDNF）密切相关，BDNF参与了神经元的生长发育。有报道［28］称无菌小鼠的BNDF会较正常组低。总之肠道菌群对脑肠轴的影响可能与神经通路、胃肠动力、内脏感觉相关。相应的脑肠轴也可多途径调控肠道菌群，有研究发现［29］去甲肾上腺素一类的神经递质可刺激大肠杆菌生长与黏膜吸附，进而引起菌群失调；以及在压力条件下，肠道的胶质与肥大细胞被激活，进而产生大量干扰素-γ，使得肠上皮的屏障作用减弱，让菌群进入肠道上皮而发挥免疫反应，可见脑肠轴亦可通过神经系统以及相关递质的干预，对肠道菌群进行调控。

3 “血三脏”理论与脑-肠-菌轴

目前IBS的发病机制尚未完全明确，“血三脏”理论与脑-肠-菌轴在阐述IBS的发病机制时各有特色。一个是中医传统理论对IBS的宏观认识，除了肝脾同调，目前越来越多医家更重视心神调护，心肝脾多脏腑的调节更能体现中医整体观。另一个是现代科学对IBS的微观剖析，是基于先进技术理念的成果，核心在于逐层发现IBS发病的核心内涵。二者虽从属不同的医疗体系，但通过前文发现二者在病理生理上有一定的相关性。

3.1 生理方面 在生理方面，我们认为心肝脾三脏在生理功能上互相联系，互相辅助，具体表现为心主血脉，脾统血，则常人脾气健运，化源充盛，心血充盈；心血旺盛，则脾能运化。而心与肝表现为主血与藏血关系，心血濡养得当，则肝阴充足，肝阳不过亢；肝藏血丰盈，则肝疏泄有常，心脉气血得利，同时二者共同调节情志活动。同样，肝主疏泄，脾主运化，肝疏泄有常，则脾运化健旺；脾运化健旺，故气血化生有源，肝血充足，濡养得当，故肝疏泄有常［30］。而脑-肠-菌轴的生理联系主要表现在脑肠轴与自身、脑肠轴与肠道菌群，脑肠轴的正常运转得益于大脑与肠道的正常互动，而互动的过程是通过神经-内分泌-免疫网络来实现。脑-肠神经内分泌细胞受中枢神经、肠神经和自主神经系统调节，并通过分泌神经递质或相关激素，来维持脑肠轴的正常运行［31］。另外肠道菌群对脑肠轴的重要影响主要体现在对大脑的发育和行为表现上［32］，其次是通过肠道菌群-肠道-脑轴对肠道的营养代谢进行调节［33］。而脑肠轴对肠道菌群的菌群迁移、种类又有一定的调节作用［34］。综上可见，在中医整体观指导下，肠道菌群与脑肠轴的联系存在与之对应的中医“脑-肠学说”。从其他研究及理论也可得到证实，如经脉与解剖上的角度，针灸常从肝经、脾经、胃经、膀胱经、任督脉治疗IBS，而这些经脉都从头面联系到腹部，头面部接近脑部位，而腹部则是肠所在［35］。此外在解剖与功能方面，有学者对与病证相关的“心与小肠相表里”进行研究，通过解剖学上的心脏和小肠功能变化和相互影响，来探讨不同中医证候状态下心与小肠功能变化的相互作用，发现二者在生理功能上有一定的相似性［36］。在充养联系方面，《灵枢·五癃津液别》言“五谷之津液和合而为膏者，内渗入于骨空补益脑髓，而下流于阴股”，脾胃通过腐熟运化水谷精微，大肠化五谷之精而上注于脑，补养脑髓，而现代微生物区系和大脑通过免疫系统、色氨酸代谢、迷走神经和肠道神经系统等多种途径相互联系，涉及短链脂肪酸、支链氨基酸和肽聚糖等微生物代谢物，进而维持大脑的稳态［37］。

3.2 病理方面 前期许多学者和研究认为脑肠轴理论与肝脾辨证论治具有相关性，肝脾失调的生物学基础为脑肠轴互动异常［38］，尤其在神志相关类疾病中，当前国内的研究主要集中于疏肝健脾的中药对脑肠肽的调节作用，另外也有许多实验研究证实了肝脾论治法对脑肠交互通路有所影响［39］。除此之外，肠道菌群与肝脾辨证也有一定的联系，有学者指出肝郁脾虚证与肠道菌群在现代医学的神经、消化、内分泌、代谢系统中有相同的分子生物学变化，尤其在消化系统中，主要与脑肠轴、脑-肠-菌轴中的脑肠肽相关，肝郁脾虚证的消化系统疾病如慢性腹泻、IBS、炎症性肠病等常与肠道菌群失调相关［40］，可见肝脾论治与脑-肠-菌轴存在密切的联系。再者，中医认为心脑共主神明，心与脑以血脉相连，共同主宰情志活动，而脑主神，参与调控脾胃的运化，因此中医的心脑脾相关理论某种程度上可概况脑肠轴学说的内容。另外有学者［41］指出“心与小肠相表里”与微生态有关联，心、小肠应当考虑为现代医学中的大脑、脊髓、肠道微生态的功能，许多情志障碍疾病如抑郁症、自闭症、阿尔茨海默病等都与肠道菌群相关，大量的数据表明肠道菌群可以调节大脑的功能［42］。因此中医的心可理解为现代医学大脑的功能，负责接受肠道的信号，当异常时引起诸如情志方面的变化。综上我们可认为基于中医的整体观心肝脾三脏在病理上都与脑肠轴、肠道菌群有一定的相关性。

4 结语

虽然作者团队提出“血三脏”理论与脑-肠-菌轴学说的理论探讨，但回顾目前的文献资料，从中医心肝脾三脏探讨IBS现代发病机制的相关研究偏少，多集中于治疗方面［12，43-44］，虽疗效可观，但同样面临临床样本量较小，缺乏高质量的临床研究等问题。而在基础研究方面，我们在“血三脏”理论的指导下，发现疏肝健脾、宁心安神的中药复方可以降低IBS-D大鼠的内脏高敏感，减少应激状态下的排便反应［45］。杨江升等［46］通过运用安心神、疏肝气、化脾湿的宁肠汤发现，该经验方能够抑制束缚应激大鼠亢进的小肠蠕动，并能调节生长抑素。但目前相关的基础研究较少，未来应更多地着力于基础方面的研究，以发现更多“血三脏”理论在现代医学脑-肠-菌轴学说身上的“证据”，为中西医交融创造更多的机会，让中医药理论从现代医学的角度得到更深入的认识。