帕金森病与黑色素瘤的共存关系及共同机制*

李慧, 胡钰卿, 叶青, 顾思纯, 袁晓蕾, 袁灿兴, 高晨

上海中医药大学附属龙华医院脑病科(上海 200032)

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是以脑内黑质纹状体系统含神经黑色素的多巴胺能神经元变性死亡为特征的进展性神经退行性疾病。许多流行病学研究一致表明，PD 患者比一般人群患大多数癌症的风险更低。然而，PD 患者罹患黑色素瘤(malignant melanoma，MM)的风险却明显高于一般人群[1]。MM由黑色素细胞过度生长引起，是最具侵袭性和耐药性的癌症之一。近年来流行病学证据发现PD和MM之间存在交互发病的风险，据统计PD患者MM患病率是健康人群的1.5～4倍[2]，同时MM患者PD的发病率也显著高于普通人群，而左旋多巴制剂作为治疗PD 最常用及有效的方法，其禁忌证之一为MM。因此，明确两者的共有发病机制，都会对PD与MM的相关性研究产生重大意义，从而为PD与MM提供崭新的理论和治疗视角，积极推动跨学科研究。

1 流行病学

PD和MM都被认为是由年龄、遗传、环境等多方面因素复杂相互作用的结果。证据表明，PD和MM之间有着相同的流行病学特征。

1.1 危险因素

1.1.1 年龄 PD或MM的风险随着年龄的增长而逐步增加。PD多见于60岁或60岁以上人群，一项横断面调查发现恶性皮肤病多发生于60～74岁之间[3]。

1.1.2 家族史 研究发现，与PD或MM有近亲关系者会增加患该种疾病的风险，提示PD及MM均有显著的家族遗传特性[4]。Disse等[5]发现一级亲属中有MM或PD家族史会显著增加患另一种疾病的风险，表明这两种疾病有共同的遗传易感性。

1.1.3 性别 在PD和MM的流行病学研究中发现，男性患PD或MM的可能性是女性的2倍左右[6]。一项韩国队列研究发现,男性PD患者较女性而言，MM发病风险显著增高[7]。

1.1.4 种族 PD的患病率存在明显的种族差异性，黑种人和黄种人的患病率均低于白种人[8]。MM也被发现在白种人中较为多见。

1.1.5 红色头发和白皙皮肤 红色头发和白皙皮肤与MM发病有密切的关系，肤色及发色的不同主要由MC1R(黑皮质素1受体)基因多态性决定。PD的患病风险随着发色或肤色深色程度的降低而增加，其中红色头发的人风险更高[9]。

1.1.6 环境因素 长期接触农药或暴露在有毒环境中会增加PD和MM患病风险。鱼藤酮、百草枯、有机氯等杀虫剂或除草剂与PD患病率增加有关[10]。MM与长期接触含有机砷、氨基甲酸类的环境有关。

1.2 保护因素

1.2.1 吸烟 大量研究一致发现，吸烟的烟龄、吸烟量与PD之间呈剂量-反比关系,长期吸烟、曾经吸烟、使用无烟烟草或只是长时间接触烟草环境者，患PD的可能性均较低，因此有学者认为容易戒烟可能是PD的早期征兆[11]。吸烟通常会增加癌症的患病率，但吸烟者MM的患病率明显低于非吸烟者[12]。然而烟草中的尼古丁却发现可以促进黑色素细胞的迁移，增加MM转移风险[13]。

1.2.2 咖啡因 研究证实，长期或定期摄入咖啡因不仅能显著降低PD的发病风险，还能改善PD的症状和延缓疾病进展[14]。通过对不同人群进行研究，发现长期摄入咖啡因均可降低MM患病风险[15]。

2 临床特征

临床上PD以运动迟缓、静止性震颤、肌强直为主要表现；MM则表现为色素痣原有颜色、形状、直径、边缘异常改变，可伴有出血或溃疡的发生。两者虽然主要症状不相同，但却拥有一些共同的临床表现。

2.1 维生素D(VitD)缺乏 PD和MM均存在血清VitD水平低于同龄正常人的情况。在PD患者中血清VitD的水平不仅与PD的病程、严重程度、跌倒次数相关，也与患者认知功能、记忆力、言语流利程度、情绪、低血压和嗅觉等非运动症状有关[16]。患者血清VitD水平越高，PD症状严重程度及抑郁程度相对较轻，认知能力、记忆力、言语交流能力相对较好。在MM患者中发现，血清VitD水平与肿瘤组织厚度、存活率、溃疡大小和肿瘤细胞有丝分裂指数均有关[17]。血清VitD水平越低，肿瘤组织越厚，溃疡范围更大而深，细胞有丝分裂指数更高。因此，血清VitD的水平高低也作为临床评估MM预后的指标之一。

2.2 睡眠障碍 失眠、昼夜节律障碍、睡眠呼吸暂停、快速眼动睡眠行为障碍(REM)等是PD患者常见的睡眠问题。睡眠障碍引起的睡眠质量下降、睡眠时间缩短与PD的高风险密切相关[18]。因此，在普通人群中，睡眠质量的下降和持续时间的恶化也被认为是PD前驱期的标志之一。研究报道，睡眠呼吸暂停明显者会显著增加MM患病风险，其暂停的严重程度与MM侵袭和转移有关[19]。

2.3 黑质(SN)区回声增强 在PD和MM患者中，通过经颅超声检查均可以观察到SN区回声增强。一项前瞻性观察中发现，经颅超声显示SN区回声增强的MM患者，PD的前驱运动和非运动特征明显增加，在不对称性运动迟缓和淡漠表现方面尤为显著[20]。

3 分子生物学——基因

流行病学和临床特征的相关性提示PD和MM可能存在共同的发病机制。此外，多巴胺能神经元与表皮黑色素细胞的共同起源更进一步提示了两者存在共同的基因产物和调节途径参与调控机制。

3.1 MM中发现与PD相关的基因

3.1.1 PRKN基因 编码parkin蛋白，parkin属于E3泛素连接酶的蛋白质，不仅参与线粒体的维护，也是肿瘤抑制蛋白。目前已发现有200多个PRKN基因突变可引起PD，尤其是早发性及家族性PD。在MM患者中也发现了突变的PRKN基因。研究发现，PRKN基因在MM细胞中的重新表达会急剧减少增殖细胞，而抑制PRKN基因则会刺激细胞增殖[21]。

3.1.2 SNCA基因 编码α-突触核蛋白(α-Syn)，在大脑中含量丰富。它在控制突触小泡的流动性，调节多巴胺等神经递质释放方面发挥重要作用。α-Syn可能与酪氨酸酶(TYR)和酪氨酸羟化酶(TH)相互作用，参与黑色素和多巴胺的生物合成。SNCA的突变多见于姿势不稳定PD。在PD患者的皮肤细胞和MM患者的转移组织中均发现α-Syn表达水平升高[22]。一项关于MM细胞的研究中发现α-Syn可能对MM细胞的黑色素合成有抑制作用[23]。

3.1.3 LRRK2基因 编码dardarin蛋白，参与蛋白质-蛋白质相互作用、激酶活性和GTPase活性。LRRK2突变常见于家族性和散发性PD，在早期PD中也有发现[10]。LRRK2突变与PD总体癌症风险增高相关[24]。近几年在人类MM中发现了LRRK2体细胞突变[25]，但它在MM中的作用仍在研究阶段。

3.1.4 PARK7基因 编码蛋白DJ-1，具有调节蛋白质折叠和氧化应激的功能。PARK7突变与早期PD有关。DJ-1被认为是致癌基因，过度表达会增加MM细胞的增殖和侵袭能力。转移性葡萄膜黑色素瘤患者血清DJ-1水平明显升高[26]。

3.1.5 PINK1基因 编码蛋白PTEN诱导激酶1，一种线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和肿瘤抑制因子。这一类基因突变常见于早发性和隐匿性PD。PINK1基因主要通过诱导Parkin靶向去极化的线粒体自噬而起到神经保护的作用[27]。在MM细胞中可检测到PINK1过度表达[28]。

3.1.6 PLA2G6基因 编码磷脂酶A2，磷脂酶A2参与磷脂的代谢。PLA2G6突变导致α-Syn与脂质相互作用失衡，由此α-Syn聚集并产生病理性α-Syn[29]。PLA2G6常见于早发性和遗传性PD。另外发现PLA2G6基因突变与MM风险增高也有关[30]。

3.1.7 HTRA2基因 编码位于内质网和线粒体中的丝氨酸蛋白酶。它由PINK1调节，在线粒体基质中通过与凋亡和自噬信号通路的相互作用参与PD的凋亡[31]。HTRA2作为一种促凋亡蛋白，在MM细胞中的发生表达水平的变化。

3.1.8 UCHL1基因 编码泛素羧基末端水解酶L1的去泛素化酶，大量存在于所有神经元中。在MM细胞中检测到UCHL1的异常表达水平。它似乎能调节黑色素细胞中黑色素的产生和分布[32]。

3.2 PD中发现与MM相关的基因

3.2.1 TRPM7基因 编码蛋白Trpm7，是必需的离子通道和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有调节细胞钙和镁的水平。在黑素细胞和MM细胞中，TRPM7具有保护和解毒的作用[33]。TRPM7在神经细胞中大量表达，功能和表达的差异变化会导致PD的发生[34]。

3.2.2 TP53基因 编码P53蛋白，是一种肿瘤抑制因子。它主要参与细胞的损伤修复和介导肿瘤细胞的凋亡。TP53基因在包括MM在内的多种癌症中均有发现，是人类癌症中最常见的突变基因。研究发现，P53蛋白可能在PD发病过程中发挥加剧多巴胺能神经元细胞死亡的关键作用[35]。

3.2.3 PTEN基因 编码Pten蛋白，也是一种肿瘤抑制因子。与p53一样参与调节细胞死亡的信号通路。迄今为止，在MM细胞系中发现76个PTEN基因的改变[36]。研究发现，PTEN基因具有神经保护的作用，表达的改变可引起神经细胞的死亡[37]。

3.2.4 GPNMB基因 编码蛋白质跨膜糖蛋白NMB，这是一种富含在包括MM在内的各种癌细胞表面的跨膜蛋白质。GPNMB是一种肿瘤促进剂，在细胞内和以旁分泌方式促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。GPNMB具有神经保护和抗炎的作用，在大脑中过度表达与PD发病风险增加有关[38]。

3.2.5 MC1R基因 编码黑皮质素1受体。它在黑素细胞中表达，黑素细胞产生两种形式的黑色素，棕黑色真黑素和黄红色褐黑素。真黑素和褐黑素的相对含量决定了皮肤和头发的颜色。MC1R具有促进真黑色素的产生。MC1R变异的不同决定了皮肤和头发颜色的差异。MC1R变异体功能丧失与红头发、白皙皮肤、晒黑不良和MM风险增加有关。红色头发和功能丧失的MC1R R151C变体也与PD相关[9]。此外，MC1R还具有避免多巴胺神经元受损的神经保护作用[39]。

3.3 可能与PD和MM有关的基因

3.3.1 CYP2D6基因 编码细胞色素P450 2D6酶，该酶催化许多与药物代谢有关的反应。该基因突变不仅与头发颜色相关，同时也会增加MM与PD易感性[40]。

3.3.2 GSTM1基因 编码一种人类谷胱甘肽s-转移酶。它在人体对有毒药物和环境解毒过程中发挥作用。该基因失活可显著提高PD的易感性，认为它与PD的联系可能和农药暴露有关[41]。Rinck-Junior等[42]发现GSTM1缺失会增加MM的患病风险。

3.3.3 VDR基因 编码VitD受体，与VitD的活性形式结合发挥着作用。VDR是肿瘤抑制因子，具有控制MM中促进细胞增殖及免疫抑制Wnt/β-连环蛋白信号[43]，VDR通常在MM中表达降低。吕玲玲等[44]发现VDR变异与PD的高风险有关。VDR基因在PD和MM中的作用可能与VitD缺乏有关。

3.3.4 GRIN2A基因 编码N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的调节性GluN2A亚单位。NMDAR是一类在神经元中发现的离子型谷氨酸受体。研究发现，GRIN2A的变异与咖啡对PD的保护作用有关[45]，GRIN2A在MM中的突变与存活率下降相关[46]。

从多方面证据来看，上述基因与PD和MM均有关。而这些基因在这两种疾病中显示的多态性，离不开其本身的生物学功能，基因相互之间的作用，以及其相关的信号通路的作用。

4 PD和MM发病的重要因素——色素沉着

多巴胺能神经元细胞和表皮黑素细胞都来源于神经嵴细胞，因此多巴胺能神经元和黑色素细胞拥有共同的途径和级联反应调控细胞周期、DNA修复、氧化应激和免疫反应。多巴胺能神经元和黑色素细胞都含有天然色素，这种天然色素我们统称为黑色素，通过氨基酸酪氨酸的氧化、聚合，在黑色素细胞的细胞中产生并储存。

黑色素细胞产生的黑色素决定皮肤和头发的颜色。因此与红色头发有关的MC1R变异体，以及红色头发与PD和MM的风险关系，进一步说明了色素沉着在PD与MM关系的可能作用[39]。研究发现，SN区回声的改变随肤色深度降低而增强[47]。酪氨酸酶(TYR)引起的黑色素生产途径也被证明是PD的重要途径。另外也有报道，VitD通过增强黑色素的生成来调节皮肤色素沉着[48]。PD和MM都存在VitD不足，MM中VDR的表达水平较低，这些情况都会导致黑色素生成受损。

在大脑中，脑干和黑质中含有色素的神经元产生的另一种黑色素称为神经黑色素，主要负责多巴胺能神经元的黑色素沉着。神经黑色素由左旋多巴通过酪氨酸羟化酶合成，也可以由突触囊泡积累的过量胞质多巴胺在线粒体中的氧化应激产生。神经黑色素能消除有毒的多巴醌，起到神经保护及细胞毒性作用，而PD患者大脑中的神经黑色素明显减少。目前还不清楚神经黑色素水平的降低是由于神经元的丢失，还是由于神经黑色素的保护功能受到损害,引起神经元的氧化损伤及死亡。神经黑色素的积累与路易小体和黑质纹状体神经变性有关[49]。神经黑色素在结构上由一个脱黑素核心和一个真黑素表面组成，目前主流的假说认为真黑素表面变薄和褐黑素核心暴露可能是PD中有色多巴胺能神经元选择性脆弱性的原因，但尚不清楚神经黑色素与皮肤黑色素的关系，也不明确MC1R是否在神经黑色素的合成中起作用。后续研究应该旨在阐明周围色素沉着和中枢神经系统色素沉着在PD-MM关联中的确切作用。

既往有部分研究报告显示，左旋多巴可能会增加MM的患病风险，但仍存在争议。左旋多巴是PD的主要治疗药物，也是多巴胺能神经元中多巴胺和黑素细胞中黑色素合成的中间产物。1972年首次报道的PD患者服用左旋多巴后出现MM,长期以来一直被认为是左旋多巴促进黑色素细胞的生长。然而研究发现，在尚未服用左旋多巴的早期PD患者中，MM的发生率也明显增加，表明左旋多巴与MM发病无关[50]。现有证据并不支持左旋多巴治疗与MM的诱导或进展之间的联系。但MM病史仍被列为左旋多巴使用的禁忌证。随着PD和MM深入研究，特别对于高危人群，有必要重新评估左旋多巴在PD和MM发展中的作用。

5 展望

流行病学、临床和生物学研究充分证明了PD和MM之间的联系。分子生物学已经确定了与这两种疾病相关的基因，同时色素沉着途径以及遗传环境等因素为这种联系提供了更有力的证据。PD和MM都是多因素疾病，它们的联系可能是环境和遗传因素复杂相互作用的结果。因此，对PD和MM之间复杂的、多层次的相互作用的研究，有助于为阐明两种疾病的分子机制提供新见解，为临床治疗提供新手段。