抗IgE靶向治疗中重度过敏性哮喘的研究进展

肖亚丽，雷佳慧，祝 贺综述，赵丽敏审校

0 引 言

支气管哮喘是一种慢性呼吸系统炎症性疾病，主要临床表现为反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状，同时伴有气道高反应性和可变的气流受限。哮喘长期反复发作造成支气管气道结构改变，即气道重塑[1]。全球约有3.34亿人饱受哮喘疾病的困扰[2]，然而哮喘的发病率仍在不断增长，给患者家庭及社会带来沉重的经济负担[2-4]。研究显示我国14岁以上人群中哮喘患病率为1.2%[6]，其中过敏性哮喘达67%以上。支气管哮喘病理生理学机制较为复杂，全球哮喘防治倡议(Global Initiative for Asthma, GINA)认为其是一种异质性疾病，是环境-基因相互作用的结果，因此深入理解此异质性有助于我们理解疾病的发生发展机制和研究新的治疗策略，尤其是在难治性哮喘中[1-2,5]。此外，过敏性哮喘在难治性哮喘中占50%～90%[7]，然而过敏性哮喘患者仍在全球范围内不断增长[8]，这给中重度过敏性哮喘的治疗增加了难题。通常哮喘的治疗方案为吸入糖皮质激素(Inhaled Corticosteroid，ICS)+长效β2受体激动剂(Long-Acting β2-Agonist，LABA)±症状控制性药物(如白三烯调节剂等)，如果常规方案效果不佳，可口服或静脉使用糖皮质激素[9]，而重症哮喘通常需要使用大剂量ICS，长期大剂量应用ICS或者口服糖皮质激素，给患者身体和经济带来极大压力。目前基于哮喘临床表型和生物标志物的靶向治疗是研究治疗哮喘药物的一个热点。

2003年上市的第一个靶向治疗哮喘的药物--奥马珠单抗是全球首个获批治疗中重度哮喘的靶向治疗药物。目前奥马珠单抗在全球上市已经十几年，至今已有16万以上哮喘患者的使用经验[9]，越来越多的研究表明其对于中至重度过敏性哮喘治疗的有效性及安全性。

1 支气管哮喘发生的主要机制

非变应原与变应原依赖的免疫途径都参与了哮喘的发生机制，其中过敏原依赖的免疫途径被认为是哮喘治疗的重要靶点[10]。过敏性哮喘的发生是由最初接触过敏原激活了免疫系统引发Th2型炎症反应的一种变态反应，是一种IgE依赖的信号通路[11]。在此炎症反应中，B淋巴细胞合成特异性IgE，与IgE高亲和力受体(Fc epsilon receptor I，FcεRI)结合，与变应原在肥大细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞表面进行交联，从而启动炎症介质释放和激活细胞途径，导致CD4+T细胞和嗜酸性粒细胞流入气道，最终使Th2型炎症反应持续发生[12]。

在支气管黏膜中，IgE与肥大细胞表面的FcεRI受体以及存在于B细胞和许多其他类型细胞上的低亲和力受体FcεRII相结合[13]，通过与受体交联，肥大细胞活化、脱颗粒、释放预先形成的血管活性胺、蛋白酶和蛋白聚糖、花生四烯酸代谢物和一些细胞因子[14]，之后迅速发生大气道的收缩，引发哮喘急性发作，导致肺功能出现急性快速的下降，临床表现为喘息、气短、痰液增多[15- 16]。研究发现，IgE可能参与了平滑肌细胞气道重塑过程。气道平滑肌表面存在两种IgE受体，此两种受体与IgE分子相互作用导致平滑肌细胞增殖和I、III、VII型胶原和纤连蛋白的产生，而且这种作用并不依靠IgE与过敏原的联合[17]。此外，研究显示EOS的存活及凋亡与总IgE水平的增加相关[18]，前列腺素D2的产生与活化的肥大细胞增加可能与IgE和EOS存在间接联系，靶向阻断此前列腺素受体可用于哮喘治疗[8, 15]。因此，靶向治疗支气管哮喘将持续成为研究治疗哮喘药物的热点。

2 靶向治疗中重度过敏性哮喘的主要作用机制

奥马珠单抗(Omalizumab)是一种重组人源化IgE单克隆抗体，主要与血清中的IgE分子结合来抑制过敏反应，从而防止它们与IgE受体相互作用[19]。奥马珠单抗在中至重度过敏性哮喘中发挥着重要作用[20]。该药物于2003年首次获批用于治疗中重度哮喘，2018年进入中国市场后其治疗支气管哮喘的疗效及安全性逐渐被人们熟知。奥马珠单抗靶向治疗中重度过敏性哮喘的机制主要为：奥马珠单抗特异性与IgE的Cε3区域结合，降低血清中游离IgE水平，同时阻止IgE与FcεRI相互作用，主要是阻断肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞的过敏性级联反应[21]。奥马珠单抗可造成FcεRI受体下调，是其结合血清中游离IgE，减少其游离浓度的直接结果[20]。

奥马珠单抗是首个获批用于治疗哮喘的生物制剂，至今已使用了18年以上。奥马珠单抗抑制肥大细胞来源的炎症介质的释放，减少各类炎症细胞(尤其是嗜酸性粒细胞)在气道的聚集、气道平滑肌重塑和肺功能的恶化；还能够减少气道网状基底膜增厚，进一步延缓气道重塑[20]。除此作用机制之外，还有潜在的免疫调节机制：Chan 等[22]研究表明奥马珠单抗可通过结合B细胞表面的膜IgE，降低表达IgE的B细胞数量，并抑制B细胞产生IgE的功能，从而降低体内总IgE水平。此过程并不直接诱导B细胞凋亡，可能是由于奥马珠单抗特异性靶向含膜IgE的B细胞，诱导其进入一种无能状态，进而减少IgE的产生。病毒感染是诱发哮喘的重要危险因素，奥马珠单抗能够以增加干扰素分泌、减少病毒复制来恢复树突状细胞的抗病毒应答能力的方式来预防病毒感染诱发的哮喘急性发作，而奥马珠单抗对于减少哮喘恶化的功能并不是直接预防病毒感染，是改善病毒感染后的结果[23]。最新的研究显示，奥马珠单抗可通过调节IFN-α和TNF-α的表达水平来恢复树突状细胞诱导生成调节性T细胞的能力，从而抑制过敏性炎症[24]，进而减少过敏性哮喘恶化，改善患者生活质量。

3 靶向治疗中重度过敏性哮喘的疗效分析

2017年8月，奥马珠单抗获得中国国家食品药品监督管理总局批准上市，用于治疗经ICS和LABA治疗后仍无法有效控制症状的≥6岁中重持续性过敏性哮喘患者，开启了我国哮喘的精准治疗时代。根据我国国情，奥马珠单抗的使用应按照个人体重及血清总IgE数值进行确定。不同基线IgE及体重的患者可根据奥马珠单抗使用说明书每2周或4周进行皮下注射1次，并且建议使用4次后进行治疗效果评估[9, 20]。

奥马珠单抗自上市以来其疗效及安全性受到普遍关注，Thomas等[25]一项为期48周的前瞻性、单臂、多中心研究纳入了806名过敏性哮喘患者，其中801人接受了奥马珠单抗的治疗，622人完成了该研究。该研究每月评估受试者过敏性哮喘恶化情况、住院率、哮喘控制测试评分及不良安全药物使用事件。经分析发现，纳入者在经过12个月的奥马珠单抗治疗后，与使用前1年相比，其哮喘恶化率、住院率较基线明显下降，同时哮喘控制情况也明显改善。该研究显示奥马珠单抗治疗过敏性哮喘具有良好的效果，同时该研究并未报道严重的不良药物使用事件。多项荟萃分析也显示了奥马珠单抗在治疗中重度过敏性哮喘中的有效性及安全性，这其中包括减少哮喘恶化和症状、减少患者急诊就诊和住院率、改善患者肺功能情况、实现哮喘控制、提高生活质量，减少哮喘相关治疗药物使用量[26-27]。在一项追踪哮喘患者使用奥马珠单抗治疗5年后其哮喘症状、工作效率及肺功能损伤变化情况的研究中发现，在使用奥马珠单抗6个月后哮喘控制情况明显改善，哮喘对于患者工作及生活的影响明显减少。并且在随访过程中，奥马珠单抗对过敏性哮喘患者的疗效持续存在[28]。同样，在一项长达9年对奥马珠单抗使用者的随访研究中发现，使用奥马珠单抗治疗过敏性哮喘患者的生活质量、FEV1均在9年时间中持续改善，与基线相比均明显增加；在长期随访中发现，患者有使用较低剂量ICS的趋势。随访期间并没有报道关于奥马珠单抗使用相关的不良安全问题，并且患者的急诊就诊率及住院率明显减少。该研究报告是时间最长的奥马珠单抗使用后临床随访，进一步说明奥马珠单抗治疗哮喘具有良好的疗效及安全性[29]。

4 靶向治疗中重度过敏性哮喘过程中可能存在的不良反应及现状

多项研究表明奥马珠单抗治疗支气管哮喘具有良好的安全性[29-33]。研究中报道的大多数不良药物使用事件是轻度或者中度的，报告的频率与对照组或安慰剂组相似。临床试验中报道的最常见的奥马珠单抗不良事件是注射部位反应(45%)、病毒感染(23%)、上呼吸道感染(20%)、鼻窦炎(16%)、头痛(15%)和咽炎(11%)。有报道称奥马珠单抗发生过敏反应，通常在第一次或后续剂量的2 h内，即使发生率较低(0.1%～0.2%)[34]。一项33例141次奥马珠单抗治疗的回顾性研究报道了33例接受奥马珠单抗治疗共计141次后出现不良反应的情况，共累计10例(30.3%)患者发生不良反应14次(9.93%)，轻度速发型不良反应8次(5.67%)，其中局部反应3次，全身反应5次，中度速发型不良反应1次，3例患者累计发生迟发性不良反应5次(3.55%)，未有重度速发型不良反应发生。同时，该研究表明不同诊断不同剂量组间不良反应未见明显差异，表明奥马珠单抗治疗总体不良反应发生率较低，安全性较高[35]。目前尚无奥马珠单抗可导致恶性肿瘤发生的相关文献报道。奥马珠单抗孕期使用和安全性观察研究(EXPECT)共检查了228名孕妇和233名婴儿，发现出生异常率为8.1%，早产率为15%。这些比率与哮喘孕妇整体队列(Quebec External Comparator Cohort，QECC)研究的结果没有区别[36]。此外，EXPECT的另一项研究中发现(EXPECTvsQECC)，在单胎婴儿中，主要先天畸形的患病率为8.1%vs8.9%；整体研究中孕妇直接生产率为99.1%vs99.3%，早产率为15.0%vs11.3%。该研究表明，EXPECT与QECC相比，没有证据表明暴露于奥马珠单抗的孕妇发生主要先天性异常的风险增加。然而，该研究仅是观察性研究，并没有更多的数据表明奥马珠单抗不增加风险[37]。我国使用奥马珠单抗治疗中重度哮喘的初步临床观察中的发现与上述结果一致，具有较好的疗效，不良反应较少[38-39]，但是并未有妊娠期哮喘患者使用奥马珠单抗的相关报道。

肺功能是评估哮喘患者气道情况的金标准，多数研究证明奥马珠单抗能够改善患者肺功能情况。研究显示，经过4个月的奥马珠单抗药物治疗，76%的患者从奥马珠单抗中获益并接受了长期治疗。在随访期间观察到，哮喘患者的哮喘控制情况、生活质量及肺活量测量明显改善，同时在Th2型炎症表型的哮喘患者中，FENO值显著降低，并且在重复的诱导痰中发现患者痰嗜酸性粒细胞显著下降，表明奥马珠单抗对治疗哮喘具有良好的效果[40]。一项纳入50岁以上哮喘患者使用奥马珠单抗治疗的研究表明，奥马珠单抗可以改善患者肺功能情况，而不论年龄状况如何[41]。一项关于患者过敏原数量与过敏原种类是否会影响其对奥马珠单抗应答的研究中，所纳入的患者基线肺功能较差，年龄较高，同样在奥马珠单抗治疗6个月后，哮喘急性发作、肺功能和生活质量均有显著改善，该研究表明奥马珠单抗可以有效改善肺功能，延缓其肺功能损伤，表明奥马珠单抗具有潜在的疾病修饰作用[42]。

5 靶向治疗中重度过敏性哮喘的停药时间探究

奥马珠单抗的药代动力学模型预测表明使用其治疗后血清中的IgE的产生可随使用时间的增加而减少，在5年内趋于平稳，而在停药后约14年IgE才缓慢增加到基线水平[43]。有研究表明在停用奥马珠单抗后患者仍然可以从中获益，这表明哮喘患者不需要无期限的使用奥马珠单抗来治疗过敏性疾病。然而，具体何时停止奥马珠单抗的使用，目前并没有统一观点论述。研究发现，停用奥马珠单抗后再次重新使用时，部分患者使用后症状改善不及初次治疗时明显，并且需要更长的时间才能改善哮喘症状，同时部分患者出现了无应答的情况[44]。因此，对于中重度的哮喘患者应充分全面评估其症状，对其生活环境、依从性、药物依赖性及患者意愿等情况进行综合评估后制定个体化治疗方案，以期给与患者最大的受益。

6 新型冠状病毒影响下使用靶向治疗中重度过敏性哮喘的的现况分析

哮喘患者对呼吸道病毒感染表现出极大的易感性，而呼吸道病毒感染往往是导致病情恶化的诱因。2019年年底暴发的新型冠状病毒(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)疫情蔓延全球，极大的影响了人们的生活。研究证实血管紧张素转换酶2(angiotensin convert enzyme,ACE2)被证实介导了SARS-CoV-2病毒的感染[45]，而SARS-CoV-2进入受体ACE2的表达可能受到哮喘控制情况的影响[46]，目前对于感染COVID-19后哮喘患者的治疗方法并不统一。研究显示，奥马珠单抗可以改善过敏性哮喘患者抗病毒反应[47]，然而当哮喘患者感染COVID-19后，是否可继续应用奥马珠单抗治疗哮喘并无统一共识。奥马珠单抗使用6个月后，在感染了COVID-19后继续使用奥马珠单抗并没有使哮喘患者症状加重或发展为重症肺炎[48]，因此在COVID-19流行期间，不应该停用生物制剂治疗哮喘[44, 47]。最新研究报告显示患者可利用预填充注射器自行在家给药以保证在COVID19大流行期间不需停用奥马珠单抗，此方法已被FDA批准[38]。目前关于COVID-19影响下奥马珠单抗治疗哮喘的相关文献报道较少，因此，仍需要更多的临床证据来阐明奥马珠单抗对感染COVID-19病毒的哮喘患者的影响。

7 结语与展望

支气管哮喘是一种慢性气道疾病，其患病率逐年上升，严重影响患者的生活和生命质量，给国家和社会带来极大的负担；奥马珠单抗自上市以来对哮喘患者的治疗及改善患者生活方面有极大的作用，越来越多的使用证据表明奥马珠单抗在改善哮喘症状、改善患者肺功能、减少住院率等方面有重要作用。然而，目前关于奥马珠单抗的临床证据仍是有限的，对于奥马珠单抗何时停药及停药后可能有哮喘恶化及奥马珠单抗继发耐药风险、新冠病毒感染后哮喘患者是否可继续使用奥马珠单抗治疗等诸多问题仍未解决。因此，需要对患者综合评估后谨慎决定是否停药，同时对于患者停药后的疗效仍需密切随访观察，进一步研究其长期的安全性及疗效。