经导管动脉化疗栓塞术联合其他综合技术治疗原发性肝癌的研究进展

王雅皙，赵捷，张小杉*，施依璐，段莎莎,2，肖武平

1.内蒙古医科大学附属医院超声科，内蒙古 呼和浩特 010050；2.哈尔滨医科大学第二附属医院超声科，黑龙江 哈尔滨150086；*通信作者 张小杉 zhangxsh133@163.com

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全世界第六大常见恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第四大原因，全世界每年因为原发性肝癌导致的死亡人数在60万以上，严重威胁着人类健康[1-3]。HCC早期发病较隐匿，但病情进展迅速，临床表现往往不明显，确诊后大多数患者已处于中晚期，就诊时仅少数病例为可切除病变[4]。经导管动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）已经在临床广泛应用，是中晚期肝癌的首选治疗方法之一，但其因肿瘤栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因，导致肿瘤完全坏死率较低。而肿瘤细胞对化疗药物不敏感及耐药等也造成其远期疗效并不理想。为进一步提高临床效果，提高患者术后生存期及生活质量，TACE逐渐与各种微创介入治疗联合使用，是目前的研究热点，本文拟对TACE在这方面的研究进展进行综述。

1 TACE 联合放射治疗

1.1 TACE联合三维适形放射治疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3-DCRT） 放射治疗是肝癌非手术治疗的一种重要方法，常用的射线以X射线和γ射线为主，3-DCRT和调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）是使用最广泛的放疗方式。一项纳入了21项随机对照试验、共1 574例中晚期肝癌患者的Meta分析[5]发现，TACE联合放疗治疗组的1、2、3年生存率及客观缓解率均显著高于单独TACE治疗组。两组不良反应（肝功能损伤、发热、白细胞降低、消化道反应等）发生率无显著差异。

3-DCRT借助CT图像将肿瘤的三维结构重建，在不同方向设置系列照射野，加之与病灶轮廓类似的适形挡铅，使临床靶区形状和3-DCRT的高剂量区域高度吻合，具有高精度的优点。潘平生等[6]报道3-DCRT+TACE治疗原发性肝癌的总有效率为78%，1、2、3年生存率分别为74%（37/50）、58%（29/50）和34%（17/50），中位生存期22.5个月。3-DCRT联合TACE治疗中晚期肝癌值得临床推广应用，特别是对于肿瘤数目少、肿瘤体积小和肝功能较好的肝癌患者。1.2 TACE联合IMRT IMRT基于三维适形放疗演变而来，其优势在于照射野的形状与靶区形状高度一致，同时可以按要求调整照射野内诸点的剂量。因此调强放疗精度更高，能够进一步提高肿瘤内照射剂量，减少对正常组织的损伤[7]。多项研究比较了TACE联合IMRT与单独TACE治疗的效果，发现TACE联合IMRT有较好的疗效，联合治疗组的总生存率、总有效率和中位生存时间、局部无进展生存期均高于对照组，且联合组血小板减少的发生率和不同级别中性粒细胞减少均高于对照组。两组的胃肠道不良反应发生率及肝肾功能损伤情况均无显著差异，表明TACE联合IMRT可提高疗效，且能降低不良反应发生率[8]。张根山等[9]研究认为，TACE治疗后，碘油会选择性地潴留于病变组织中，使125I放射性粒子组织间植入定位更加准确，并且其疗效肯定，并发症少。因此，TACE联合放射治疗能够降低不良反应发生率、改善患者的免疫功能和生活质量，值得临床推广[10]。

2 TACE 联合局部治疗

2.1 TACE 联合射频消融 射频消融技术（radiofrequency ablation technology，RFA）通过CT、超声引导，可精准定位肝癌病灶，将射频消融针插入肝癌的核心部位，从针的前端伸出多个电极丝到达肿瘤组织内部，诱导细胞离子震荡摩擦以产生大量热量，从而杀灭肿瘤细胞。张炫等[11]发现TACE联合RFA的总有效率高于单独TACE，观察组术后谷丙转氨酶、谷草转氨酶、甲胎蛋白水平低于对照组，Karnofsky功能状态评分（Karnofsky functional status score，KPS）高于对照组。研究表明，TACE联合RFA治疗原发性肝癌，可调节血清细胞因子水平，改善人体免疫功能[12]。王健等[13]研究进一步证实TACE联合RFA治疗安全有效，可控制HCC患者肝内病变的进展，改善其生活质量，具有微创、恢复期短和生活质量高的优势。

2.2 TACE联合微波消融（microwave ablation，MWA）MWA是利用电磁方法，通过高频设备引起肿瘤组织坏死，较RFA消融时间更短、温度更高、受热沉效应影响更小，可形成更大的消融范围，在较大肿瘤的消融治疗中得到广泛推广。TACE联合MWA的原理是：TACE通过阻塞肿瘤供血动脉，减轻血液循环产生的热沉降效应，进一步扩大消融范围[14]；而TACE后序贯MWA，有利于提高肿瘤细胞的杀伤率，并且MWA可协助TACE术后残留肿瘤组织的清除，通过直接覆盖消融血供不足的肿瘤，提高肿瘤完全清除率[15]。于锋等[16]研究发现，TACE联合MWA的治疗有效率高于单独TACE组，联合治疗对肿瘤进展起到更好的控制效果。此外，联合治疗改善了患者术后肝功能，降低了不良反应发生率。TACE联合MWA体现了综合疗法的优势，协同互补作用提高了临床效果。

2.3 TACE联合氩氦刀冷消融 冷消融是一种新型外科医疗技术，临床最常用氩氦刀冷冻消融。它结合了超低温冷冻与微创介入治疗，其优势在于冷冻探针上刀杆保持常温，只有针尖部位冷冻或加热，可以有效避免损伤穿刺路径上的其他组织[17]。研究显示，TACE联合冷冻消融治疗有较高的生存率、肿瘤完全坏死率及更低的肿瘤复发率[18-19]。叶伟东等[20]采用氩氦冷冻消融术联合TACE治疗原发性肝癌，发现与单独TACE治疗相比，联合治疗可以提高治疗效率和患者术后生存质量，同时可降低术后复发率，并延长生存期。此外，罗剑等[21]将氩氦刀冷冻消融联合TACE治疗巨大肝癌，联合组1、2、3年的生存率明显高于TACE组总生存率，结果提示氩氦刀冷冻消融联合TACE作为一种新的技术，治疗安全有效，可有效改善患者的免疫功能，提高患者的生存率。

2.4 TACE联合体外热疗 热疗以热源为介体，将热传导至肿瘤部位，利用温度升高杀死肿瘤细胞。原发性肝癌患者TACE术后肿瘤复发的关键是患者免疫功能低下和肿瘤血管形成，热疗能正向调节免疫功能并抑制肿瘤的新生血管，具有双重杀伤肿瘤作用[22]。薄雪萍等[23]报道超选择性肝肿瘤动脉化疗栓塞术联合深部热疗可提高原发性肝癌患者的术后KPS评分，降低不良反应发生率，延长生存期，改善生存质量。彭冰等[24]研究发现，TACE术后联合γ刀热疗较单纯γ刀治疗可提高原发性肝癌患者的近期临床缓解率，提高KPS评分，延长生存期，减轻放化疗的毒副反应。Yu等[25]探讨了TACE联合放疗和热疗治疗HCC合并门静脉瘤栓形成的有效性和安全性，发现50%以上的患者有严重的热疗相关疼痛。因此，维持治疗的主要障碍是患者不耐受高温疼痛，如何增加患者对热疗的耐受尚需进一步探索。

3 TACE 联合靶向药物治疗

临床上以多激酶抑制剂应用最广，其代表药物是索拉非尼。多项临床研究结果显示，TACE联合分子靶向药物治疗HCC能显著降低术后不良反应发生率和复发率，提高总生存率，是治疗中晚期原发性肝癌的一种理想选择[26]。

索拉非尼具有抗血管生成和抗肿瘤生长的双重作用：一方面，其可抑制血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）的表达，从而阻断肿瘤新生血管的形成；另一方面，可抑制RAF/MEK/ERK信号通路，进而抑制肿瘤生长[27]。一项纳入了14项研究共1 670例HCC患者的Meta分析结果显示[28]，TACE联合索拉非尼治疗HCC改善疾病控制率、目标控制率、半年和1年总生存期等方面显著优于单纯TACE组。但联合治疗组的不良事件发生率高于单纯TACE组，最常见的是腹泻、疲劳和手足皮肤反应，这些副作用均在患者耐受范围内。张扬帆等[29]将巴塞罗那C期HCC患者分为3组，患者均服用索拉非尼，部分患者接受TACE治疗后发现，甲胎蛋白、碱性磷酸酶、未联合TACE是巴塞罗那C期HCC患者预后的独立危险因素。联合TACE治疗组的累积生存率优于未联合TACE，提示与单独应用索拉非尼相比，索拉非尼联合TACE治疗巴塞罗那C期HCC患者预后更佳，可有效抑制肝癌进展，显著改善患者肝功能恢复和术后生活质量。TACE联合索拉菲尼治疗肝癌的近期疗效确切，远期疗效有待进一步探究。

4 TACE 联合免疫治疗

近年研究发现，肝癌患者在免疫应答及免疫应答启动方面存在免疫缺陷，而TACE又加重了免疫功能的损害，这使得肝癌更易复发、转移。通过细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）及树突状细胞（dendritic cell，DC）可抑制肝肿瘤细胞，同时改善患者的免疫功能。贾蓓等[30]研究发现，TACE联合DC-CIK细胞免疫治疗组的临床总有效率明显高于单纯TACE治疗，联合治疗组的平均无进展生存时间、平均生存时间和1年生存率均提高，且生存质量和生活质量均得到改善。一项Meta分析结果显示[31]，DC-CIK或CIK联合TACE治疗较单纯TACE治疗更能显著提高肝癌患者的疾病控制率、手术转化率、1年生存率、患者生活质量及细胞免疫功能。然而，此项Meta分析纳入文献总体质量不高，其结果仅供参考，仍需进行多中心、大样本随机对照试验进一步验证。

5 结论及展望

TACE是治疗肝癌的重要方法，对于不适合手术治疗的肝癌患者，TACE是目前首选的治疗方法。而单独使用TACE治疗肝癌的完全坏死率较低，影响其远期疗效。联合治疗则弥补了单一治疗的不足，TACE联合其他方法可有效地提高患者的长期预后，并且改善术后生活质量，体现了个体化精准化的治疗方向。随着各学科的不断交叉和相互融合，联合治疗在肝癌中的应用必将越来越深入，能够使肝癌治疗更精准化、个体化，延长患者的生存时间，提高生活质量。