基于多模态磁共振成像探析骨关节炎的“痛”与推拿的“通”

郭光昕 姚 斐 徐江涵 周 叙 吴泊逸 谢生吉 王庆中 王广东

（1.上海中医药大学针灸推拿学院，上海 201203；2.上海中医药大学中药研究所，上海 201203；3.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437）

骨关节炎（osteoarthritis，OA）属中医学“痹证”范畴，常累及脊柱与关节，在≥45岁的人群中膝关节OA患病率大于26.23%[1]，在≥65岁的人群中OA患者占50%以上[2]。随着人口老龄化加剧，OA的发病率和患病率呈增高趋势，成为影响健康的重大社会问题。OA疼痛发生率高达36.8%~60.7%[3-4]，可为无外界刺激的疼痛感和触压痛，由初期的轻、中度间断性隐痛逐渐演变为中、后期的持续性疼痛或夜间痛，还可伴压痛和/或关节肿胀[5]，造成巨大经济负担和医疗压力。OA疼痛可从时间上分为急性疼痛和慢性疼痛，由于急性疼痛带来的负面影响较小，在临床中常能够短期内治愈，因此本文主要探讨慢性疼痛。目前的镇痛药物和手术尚不能完全消除OA患者的慢性疼痛，甚至有部分患者因不能服用非甾体抗炎药等一线药物，不能行常规手术治疗[2]，长期忍受疼痛。

中医认为骨关节局部组织的“不通则痛”是导致OA疼痛的主要病机，但这很难解释局部炎症和力学位置改善后仍然疼痛的现象。随着脑成像技术的发展，脑灰质结构成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）、脑白质神经纤维成像（diffusion tensor imaging，DTI）和脑功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等多模态磁共振成像（MRI）技术被运用于疼痛研究，可从神经影像学角度来半定量化疼痛，甚至预测疼痛的转归和预后[6]。从脑微观结构和脑网络连接方面探讨疼痛导致的脑中枢“不通”状态，可为临床诊疗提供新思路。

中医推拿作为非药物疗法的典型代表，在治疗OA的长期实践中积累了丰富的临床经验，镇痛疗效肯定，被指南和共识作为基础疗法推荐[2，7]，但是其“通”的脑调控作用尚不明确。基于多模态MRI探析骨关节炎疼痛的“不通”与推拿“通”的作用，可丰富中医学对OA疼痛导致“不通”的认识及推拿“通”的作用，从新的角度阐释中医学的“痛”和“通”，促进中医推拿学科在镇痛领域的应用和发展。

1 OA疼痛的大脑“不通”状态

1.1 大脑是OA疼痛体验形成的关键OA疼痛程度可与膝关节局部的异常病理表现不一致，说明疼痛的发生机制复杂[8]，脑中枢可能发挥了更关键的作用，而其大脑病理状态可用中医学的“不通则痛”来认识。OA疼痛状况受炎性程度、持续时间和心理等因素的影响，甚至可引发终身疼痛。OA慢性疼痛常可诱发不良情绪反应，这种现象也与脑中枢神经系统的“不通”有关，这些改变超出了严格的疼痛处理区域，增强了一般感觉区及非痛觉区的活动[9]。

大脑是形成疼痛体验的最终部位，是神经信号转换、传导和调节的关键。国际疼痛研究协会给疼痛的最新定义是“与实际或潜在组织损伤相关或类似的令人不快的感觉和情感体验”[10]，强调疼痛体验受生物学、心理学及社会学等因素的影响，即使无组织损伤也可因生活经验而感知到疼痛。慢性疼痛较为复杂，可引发较多不良体验，诱导出与情绪相关的脑结构和脑功能改变，且情绪可反过来加重疼痛体验[11]。研究发现，疼痛可使脑中枢发生可塑性变化，这可能是急性疼痛向慢性疼痛转变的关键，如大脑中的脑边缘区结构和功能的改变与疼痛患者并发抑郁症状的关联性可被MRI检测到，有利于开发评估和预测疼痛的影像学标记物[6]。通过脑功能MRI可评估OA慢性疼痛患者的功能性“不通”状态，借助脑结构MRI可检测OA患者的微观脑结构特征，为疼痛严重程度的评估及常规疗法镇痛效应的预测提供参考。

1.2 OA疼痛及大脑“不通”状态OA疼痛导致的脑中枢“不通”与丘脑、中脑导水管周围灰 质（periaqueductal gray，PAG）、前 扣 带 回（anterior cingulate cortex，ACC）、脑岛关系密切，甚至扩展到前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）、基底神经节和杏仁核等参与疼痛体验编码的大脑区域[12]。MRI影像学研究表明，膝关节OA慢性疼痛在脑中枢中伴随着微小的结构或者功能变化[13]。此外，疼痛相关的大脑区域及参与疼痛调节的途径和方式需要全面关注，如疼痛的伤害刺激传递主要通过脊髓-内侧丘脑通路和脊髓神经元-PBel和PBdvl侧面连接的PBsl-丘脑内侧细胞核两条通路[14]。有研究通过TAC1Cre和LBX1Flpo标记疼痛特异性上行投射神经元，发现神经元消融后可使持续性疼痛刺激诱发的应对反应行为丧失，但反射性防御反应仍存在[15]，为“痛”和“通”的相关性研究提供了新思路。

1.2.1 丘脑与OA“不通”的关系丘脑是上升疼痛调节通路中的关键节点，其相关中枢“不通”的异常改变可引发疼痛体验。由于伤害性信息大多通过脊髓-丘脑投射进入大脑体感皮层[16]，当基于脑MRI影像学的研究发现丘脑的灰质体积在慢性疼痛患者中减少时，可说明慢性疼痛患者的上行疼痛调节通路可能出现异常；当下行疼痛调节系统在慢性疼痛患者中发生改变时，可能是皮层和皮层下区域发挥了“通”的调控作用，使丘脑体积和基线活动或脑区功能反应发生减小或变弱[17]。丘脑灰质体积的减少可能与兴奋性毒性和炎性物质介导的丘脑过度利用与损害有关[18]。当膝关节OA患者发生慢性疼痛时，伤害性抑制和促进过程可同时并存，区域性脑灰质萎缩可反映出脑灰质“不通”状态，部分各向异性可反映脑白质“不通”状态[19]。

1.2.2 PAG与OA“不通”的关系PAG是下行疼痛调节通路的重要控制中心，接受来自大脑高级中枢的神经信息输入，是维持“通”状态的关键枢纽，在疼痛的形成和发展中均发挥重要作用，其关键特征是具有抑制和促进疼痛的双重能力。PAG参与的上行伤害性加工可改变到达脊髓背角水平皮层的伤害性输入量的大小。PAG在慢性疼痛的调控过程中的功能障碍可能与疼痛感觉、疼痛情绪的形成有着密切联系[20]。下行内源性镇痛系统还包括延髓吻侧腹侧（rostral ventral medulla，RVM），与PAG一同在痛觉传递、吗啡和大麻素镇痛中起着重要调控作用。PAG中的神经元接受来自ACC等大脑高级中枢结构的信息输入。在慢性疼痛的形成中，fMRI功能成像证实了吻侧前扣带皮质（the rostral anterior cingulate cortex，rACC）代表了安慰剂效应内源性疼痛控制的关键皮层区域，rACC和PFC通过下行疼痛调节途径发挥了抑制疼痛的作用，而PAG就是调控该通路的关键中枢[21]。rACC和前额区向PAG发出投射物，并进一步与RVM联系，直接投射到脊髓，从而调节脊髓介导的伤害感受，通过下行通路的这种调节方式发挥镇痛作用[22]。PAG和前额叶区域之间的功能连接（functional connectivity，FC）减少与疼痛的发作频率增加有关，提示下行疼痛抑制系统的发作间期可引发功能障碍，促进了慢性疼痛的发展[23]。在安慰剂镇痛的研究中，PAG的疼痛调节作用已被深入研究，揭示了心理作用导致的安慰剂效应是由内源性阿片系统通过激活某些脑区（包括rACC和PFC）的μ-阿片受体而达到的[24]。

1.2.3 其他相关脑区与OA“不通”的关系其他相关脑区在慢性疼痛“不通”状态的发生、维持和缓解中也不同程度地发挥着作用。当脑MRI检测出PAG与其他疼痛脑区的FC增强时，提示与PAG介导的持续自发疼痛输入的促进作用有关[25]。另外，在PAGrACC通路中，两脑区的FC与安慰剂镇痛下次级躯体感觉皮层（SⅡ）中的血氧水平依赖效应呈现负相关，说明该通路在疼痛调节中至关重要[26]。但是，fMRI研究也发现，在患有实验性痛觉超敏的纤维肌痛患者中，PAG和PFC以及rACC之间的FC减少[6]。

1.2.4 OA“不通”与其他疼痛的关系OA慢性疼痛具备疼痛共性的“不通”特征，但又有其自身特点。例如，OA慢性疼痛可表现为后扣带回（posterior cingulate cortex，PCC）的负激活，边缘叶和脑岛的正激活（功能“不通”状态）[27]，当长期伴有慢性疼痛时可导致脑灰质体积改变（结构“不通”状态），涉及PFC的改变[28]，印证了膝关节OA慢性疼痛患者的PCC在脑FC激活与抑制情况[27]。PCC是传导痛觉的重要中枢结构，属于脑功能活动最强烈的脑区之一[29]，也是神经网络连接的重要节点[30]，常用静息态fMRI（resting-state fMRI）来研究患者的脑默认网络结构。基于多模态MRI技术观察到膝关节OA患者在伴随慢性疼痛时表现出了PFC的灰质结构、自身功能活动以及默认网络内侧痛觉系统的改变，这种改变可能与慢性疼痛患者的心理体验及情绪反应有较大关系[13]。

2 推拿治疗OA疼痛的“通”作用

中医推拿治疗OA疼痛可回溯到几千年前。《黄帝内经太素·卷第十九》云：“痛生筋脉皮肤之间，为痹不仁，故以按摩醪醴。”

2.1 推拿治疗OA穴位的“通”作用推拿“通”作用是对中医理论“通则不痛”的应用概括，对OA患者相应穴位施以推拿手法，可达到缓解疼痛、改善功能障碍、提高生活质量的作用[31]。基于功能MRI成像研究脑内经络系统“通”的现象，可为推拿镇痛效应及疼痛脑机制的研究提供理论参考。有学者已初步开展基于脑fMRI“通则不痛”推拿镇痛中枢效应的研究，受试对象包括健康人疼痛模型和动物疼痛模型，发现推拿可抑制一些疼痛脑区的功能反应，激活情绪脑区的功能活动，揭示推拿在缓解疼痛、改善情绪方面的潜在脑功能调控机制[32]。

2.2 推拿治疗OA手法-穴位的“通”作用在推拿手法-穴位的相关研究中，揭示推拿治疗OA“通”效应的复杂性和广泛性。不同推拿手法即使作用于相同的穴位，其“通”作用的强度也可能有差异，相同的推拿手法刺激不同的穴位激活的脑功能区也不相同[32]。与针刺右侧太溪穴引发的中枢效应相比，推拿“通”效应除了能激活额顶叶，同时还激活了颞叶、脑岛等，范围较大。有基于脑MRI结构像的研究认为，膝关节OA慢性疼痛同时发生了伤害性抑制和促进，而且存在区域性脑灰质萎缩，同时部分各向异性受损，各向异性分数发生异常变化，在实施关节置换术后患者的脑灰质体积可趋向恢复，白质完整性得到改善[19]，为后续深入研究提供了思路。

2.3 推拿治疗OA疼痛对情绪的调节作用推拿“通”作用也表现在对OA患者疼痛情绪的改善方面。推拿镇痛的“通”效应可能与激活脑中枢的愉悦环路与镇痛环路有关，通过奖赏中枢降低了致痛性神经递质水平，升高了抑制疼痛的神经递质水平而产生舒适、愉悦感，并在扣带回及相关脑区中出现血氧水平依赖信号的显著变化[33-34]。既往神经影像学研究发现，慢性疼痛引起的厌恶情绪可能跟映射到边缘-情感回路有关，可预测安慰剂镇痛效应，当持续慢性疼痛的神经关联映射到边缘-情感回路时，ACC皮层之外的关联模式可被特征焦虑来解释，体现了厌恶情绪在临床疼痛体验中的重要性[35]。

3 结语

明确OA疼痛患者引起的大脑病理生理学相关的区域变化，可为耐药性及手术后疼痛的攻克提供可能。在OA疼痛诊疗过程中，仅关注患者的局部炎症尚不能完全解决疼痛问题，要对神经病理性成分引起足够的重视。由于长期炎性伤害刺激和脑中枢调控异常可诱发OA患者的中枢敏化，导致脑结构、脑功能的“不通”现象，因此传统药物和手术方案可能有时难以解决中枢敏化导致的慢性疼痛。基于脑多模态MRI技术梳理OA的“痛”与“通”，提示OA疼痛的“不通”状态与脑皮质和神经纤维的结构或功能变化密切相关，为客观评估疼痛特征提供可能。

OA患者的大脑“不通”状态与具体位置可借助脑MRI进行半定量化评估，如扩散张量成像、扩散峰度成像、基于体素的形态计量学技术及功能连接等技术。在针对不同分期的OA疼痛患者中，合理采用多模态MRI有望实现OA镇痛方案的个体化、精准化，提高药物及手术的镇痛效应和安全性，最大限度地避免药物的副作用和手术创伤，指导OA临床的综合诊疗，具有较大的现实意义和应用前景。

推拿有疏通经络、行气活血、理筋整复、滑利关节、调整脏腑和增强抗病能力的作用，中医特色鲜明，在OA临床中被广泛应用。但是，针对OA慢性疼痛问题，如何更加合理、高效地应用推拿疗法，在OA早、中、晚期临床中能否分别制订科学合理的镇痛方案尚待攻克。将多模态MRI引入OA镇痛领域，梳理推拿治疗OA慢性疼痛的脑中枢机制，深入揭示推拿的身心双调作用，可为OA疼痛的治疗提供新思路，为提升中医推拿疗效和完善临床镇痛体系打下基础。