“益气健脾方”联合安罗替尼三线治疗驱动基因阴性老年晚期非小细胞肺癌42例临床研究

王维民 金 俊 张云雷 姚 强

（江苏大学附属宜兴医院，江苏宜兴 214200）

肺癌的发病率位居全世界及我国恶性肿瘤发病率第一位[1-2]。肺癌发现时多属晚期，随着人口老龄化的加剧，老年晚期肺癌患者逐年增多。安罗替尼三线治疗晚期非小细胞肺癌具有一定疗效，但因毒副反应较多，难以广泛应用。近年来，中医药在减轻晚期恶性肿瘤靶向治疗引起的毒副反应、改善生活质量、提高疗效方面取得了较好的效果[3]。我们临床发现，在口服安罗替尼三线治疗驱动基因阴性老年晚期非小细胞肺癌基础上加用自拟益气健脾方（化裁自四君子汤合百合固金汤），可减轻西药毒副反应，改善症状，现将相关临床研究结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料回顾性收集2018年1月至2020年10月江苏大学附属宜兴医院肿瘤科收治的86例老年晚期非小细胞肺癌患者病历资料，其中使用益气健脾方联合安罗替尼的42例为治疗组，仅使用安罗替尼的44例为对照组。2组患者性别、年龄、病理类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究经江苏大学附属宜兴医院伦理委员会审核通过（批件号：宜人医伦审2020技007）。

表1 治疗组与对照组患者一般资料比较 单位：例

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准根据国际抗癌联盟（UICC）发布的“第8版肺癌分期”中的标准[4]，经病理证实为非小细胞肺癌，TNM分期Ⅳ期，已经有远处转移。

1.2.2 中医辨证标准参考《中医病证诊断疗效标准》[5]与文献[6]，拟定肺癌气阴两虚型、脾虚痰湿型辨证标准。

气阴两虚型。主症：（1）神疲肢乏；（2）口干咽燥；（3）手足心热；（4）舌红，少苔，边有齿痕；（5）脉细数。次症：（1）自汗或盗汗；（2）少气懒言；（3）面色苍白。具备主症2项以上，同时具备1项以上次症者，即可辨证。

脾虚痰湿型。主症：（1）咳嗽痰多；（2）饮食减退；（3）神疲乏力；（4）舌质淡胖，苔白腻，边有齿痕；（5）脉濡缓。次症：（1）大便不成形；（2）少气懒言；（3）面色苍白。具备主症2项以上，同时具备1项以上次症者，即可辨证。

1.3 纳入标准年龄≥65岁；病理学确诊为非小细胞肺癌；经过二线治疗后失败的晚期患者；EGFR/ALK/ROS1等驱动基因阴性；ECOG评分≤3分；有CT下可测量的原发灶或者转移病灶；中医证型为气阴两虚型或脾虚痰湿型；至少治疗2个疗程。

1.4 排除标准合并有不可控高血压病者；有出血倾向的患者；整个治疗过程中使用过PD1/PDL1免疫治疗者；治疗过程中使用其他抗血管生成药物者；合并有其他严重内科疾病者。

2 治疗方法

2.1 对照组接受安罗替尼口服靶向治疗，初始剂量为12 mg/次，1次/d，如发生不可耐受的剂量限制性毒性，减量至10 mg/d或者8 mg/d，如仍不能耐受，则停用。每日早餐前口服，连续服用2周停1周，3周为1个疗程。

2.2 治疗组在对照组治疗的基础上加用中药汤剂益气健脾方口服。基本方：黄芪20 g，太子参20 g，炒白术10 g，茯苓10 g，麦冬10 g，北沙参30 g，姜半夏6 g，生地黄10 g，半枝莲15 g，白花蛇舌草15 g，陈皮6 g，桔梗6 g，苦杏仁10 g，浙贝母15 g，甘草6 g，蜂房10 g，金荞麦30 g。脾虚痰湿型患者加山药10 g、猪苓10 g、炒薏苡仁20 g，气阴两虚型患者加天冬10 g、百合10 g。另咳嗽明显伴黄痰者加桑白皮、玄参、蝉蜕，口渴明显者加全瓜蒌、芦根、天花粉，失眠者加远志、合欢皮、酸枣仁、首乌藤，便秘者加火麻仁、桃仁。中药均采用江阴天江药业有限公司生产的免煎颗粒剂，每日1剂，早晚饭后0.5 h冲服。

2组患者均完成2个疗程的治疗。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 中医证候疗效依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]拟定中医证候疗效判定标准。记录2组患者治疗前及治疗2个疗程后的中医证候总积分。总积分为主症评分与次症评分之和，主症按照无、轻、中、重分别计0、2、4、6分，次症按照无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。显效：主要症状明显改善，疗效指数≥70%；有效：主要症状明显好转，疗效指数≥30%，＜70%；无效：主要症状无明显改善，甚或加重，疗效指数＜30%。疗效指数（%）=（治疗前中医证候总积分－治疗后中医证候总积分/治疗前中医证候总积分）×100%。

3.1.2 西药毒副反应发生情况观察2组患者治疗过程中乏力、高血压、口腔黏膜炎、手足皮肤反应、蛋白尿、骨髓抑制、肝功能异常、甲状腺功能异常等毒副反应发生情况，统计发生率。毒副反应分级标准参见第4版《临床肿瘤内科手册》[8]，分为0～Ⅳ级。

3.1.3 疾病控制率（DCR）2组患者经过2个疗程治疗后，均进行CT扫描，对原发或者转移病灶进行测量，按照WHO实体瘤近期客观疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。DCR定义为：经治疗后获得CR+PR+SD的病例数占可评价例数的百分比。

3.1.4 总生存时间（OS）对所有患者进行随访，截至2021年3月31日，仍有3例存活，其余患者均死亡，死亡原因均为肺癌或者肺癌引起的相关并发症。确定2组患者总生存时间（OS），并比较中位生存时间（mOS）。

3.2 统计学方法使用SPSS 18.0软件包对数据进行统计学分析。两两比较采用卡方检验，使用Kaplan-Meier法进行生存分析，log-rank检验进行生存率比较，检验水准α=0.05，双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 治疗结果

3.3.1 2组患者中医证候疗效比较治疗2个疗程后，治疗组中医证候总有效率明显高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 治疗组与对照组患者中医证候疗效比较 单位：例

3.3.2 2组患者西药毒副反应发生率比较治疗组有5例因毒副反应较大安罗替尼减量至10 mg/d使用，2例减量至8 mg/d使用；对照组有6例减量至10 mg/d使用，2例减量至8 mg/d使用。所有患者均至少进行了2个疗程治疗，西药毒副反应发生率见表3。

表3 治疗组与对照组患者西药毒副反应发生率比较

3.3.3 2组患者DCR比较治疗2个疗程后，治疗组与对照组DCR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 治疗组与对照组患者DCR比较 单位：例

3.3.4 2组患者mOS比较治疗组mOS为10.6个月，对照组mOS为9.0个月，组间比较差异有统计学意义（P=0.003），见图1。

图1 治疗组与对照组患者mOS比较

4 讨论

肺癌发生的病因尚未完全明了，中医认为肺癌的发生多因“正气内虚，烟毒入侵，邪毒侵肺或痰湿聚肺”引起，正气内虚，脏腑阴阳失调，是罹患肺癌的主要基础。既往西医治疗肺癌的方法主要是手术联合放化疗，近年来免疫及靶向治疗获得了一定的疗效[9-10]。但一般情况较差的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者，往往不能耐受西医放化疗，而免疫治疗则有效率较低，中西医结合治疗被认为是一种可行方案。目前中西医结合治疗晚期肺癌已经在国内广泛应用，中医药参与的全程管理能在晚期肺癌临床症状的缓解等方面得到获益，对于提高患者生活质量、延长生存期具有积极意义。

晚期非小细胞肺癌患者中医证型主要为脾虚痰湿型及气阴两虚型[11]，本研究入组患者均为此2类证型。本研究使用方剂益气健脾方以四君子汤合百合固金汤加减为基本方，方中黄芪、太子参、炒白术补气健脾，麦冬、北沙参、生地黄养阴，陈皮、桔梗、苦杏仁、浙贝母、姜半夏化痰，金荞麦、半枝莲、白花蛇舌草、蜂房清热解毒、软坚散结，并根据患者证型、症状进行加减。

本回顾性研究对象为年龄≥65岁的老年晚期非小细胞肺癌患者，经过二线化疗失败的老年晚期肺癌患者往往一般情况较差，结果显示，在口服安罗替尼基础上加用益气健脾方后，患者中医证候明显改善，疗效优于单用安罗替尼的对照组；Ⅱ度以上WBC下降、Ⅱ度以上乏力发生率及口腔黏膜炎发生率明显低于对照组。本研究以DCR作为近期疗效指标，结果显示，治疗组DCR略高，但与对照组比较差异无统计学意义。在远期疗效方面，治疗组mOS明显高于对照组。

综上，安罗替尼三线治疗驱动基因阴性老年晚期非小细胞肺癌患者具有一定的临床疗效，加用益气健脾方可改善患者中医证候，减轻西药毒副反应，延长患者的mOS。今后拟对中药方剂联合化疗或者免疫治疗对晚期肺癌患者的预后影响进行更深入研究，希望获得更多的临床数据，以更好地指导临床用药。