卵巢交界性肿瘤生育力保存策略*

梁婷婷 综述 马彩虹 审校

(北京大学第三医院生殖医学中心，北京 100191)

卵巢交界性肿瘤(borderline ovarian tumor，BOT)组织学特征和生物学行为介于良性与恶性之间，具有核异形性、核分裂像、细胞增殖，但对基底层无浸润破坏，是一组具有低度恶性潜能的卵巢肿瘤。BOT约占所有上皮性卵巢肿瘤的15%～20%[1]，组织学类型包括浆液性、黏液性、子宫内膜样、透明细胞和过渡细胞(或Brenner)肿瘤，浆液性最常见，后3种非常少见。

BOT发病年龄较卵巢恶性肿瘤年轻10岁，约1/3患者在40岁之前诊断[2]。诊断时Ⅰ期占70%～80%[3]，多局限于一侧卵巢，复发率及转移率低，预后良好。May等[4]报道275例BOT，中位随访43个月(0～136个月)，初次治疗后只有12例(4%)发生复发/持续性BOT或卵巢恶性肿瘤，其中卵巢恶性肿瘤7例(3%)。

因此，很多BOT患者面临生育问题。本文就BOT生育力保存、生育时机选择及辅助生殖技术助孕等方面进行综述。

1 保留生育力手术方式选择

保留生育能力的保守手术(fertility-sparing surgery，FSS)包括卵巢肿瘤切除术和单侧卵巢输卵管切除术，保留子宫和至少部分卵巢组织[5]。2020年美国国立综合癌症网络指南[6]提出，单侧BOT采用单侧附件切除术，术中仔细检查对侧卵巢，外观无异常者不推荐行活检或部分切除，因为有可能导致不必要的卵巢储备功能降低和(或)腹膜粘连，如果对侧附件已经切除则选择单纯卵巢肿瘤剥除术以保留生育功能；双侧BOT采用一侧附件切除+对侧卵巢肿瘤剥除术。术中应行全盆腹腔探查和腹腔冲洗液细胞学检查，切除所有肉眼可见的可疑腹膜病变和腹膜多点活检[7]。

Vasconcelos等[8]的meta分析包括39项研究5105例BOT，其中2752例行FSS。单侧BOT行单侧肿瘤切除术后复发率为25.3%，单侧附件切除术后复发率为12.5%(OR=2.200，95%CI：0.793～2.841，P<0.0001)，二者自然妊娠率分别为40.3%、45.4%，差异无统计学意义(P=0.808)；双侧BOT行双侧肿瘤切除术和单侧附件切除+对侧肿瘤切除术后复发率分别为25.6%和26.1%，两者无显著差异(OR=1.569，95%CI：0.517～4.759，P=0.426)。因此，单侧BOT可选择单侧附件切除术，而双侧BOT应选择双侧卵巢肿瘤切除术以尽可能多地保留卵巢组织。

研究[9,10]显示，与不保留生育功能的手术相比，FSS术后BOT复发的风险增加，但不降低BOT患者的生存率。BOT患者FSS术后肿瘤复发绝大多数仍是BOT，对生存预后无明显影响[11]。BOT进展为浸润性癌的风险为2%～3%[2]。

2 FSS术后生育时机选择

对于BOT接受FSS术后，复发和死亡一般发生在首次治疗后10～15年，且BOT患者妊娠并不增加复发的风险[2]。部分学者认为第一次手术后可以立即尝试自然受孕，术后自然妊娠率55.6%～68.7%[2,12,13]；无需化疗者可在术后尽早尝试自然受孕，需要化疗者可在化疗前和化疗过程中应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)保护卵巢功能，化疗结束后6～12个月尝试妊娠[7]。

3 生育力保存方法的选择

切除单侧卵巢会使绝经时间提早1～2年[14]，而21%的BOT患者因为害怕疾病复发而降低了生育意愿[15]。生育年龄BOT患者术前应进行多学科会诊，包括妇科肿瘤、生殖医学、病理学和心理学医生，评估生育力保护的可行性和必要性，尤其对青春期及未婚女性。

3.1 卵巢组织冻存

卵巢组织冷冻保存是青春期前女性保存生育力的唯一选择[14,16]，亦可用于青春期后未婚或已婚女性。对于单侧BOT，选取对侧健康卵巢皮质进行冻存；对于双侧BOT，选择病变组织影响小的卵巢且肉眼可见健康的卵巢组织冻存，以多处活检标本的形式采集卵巢组织并取卵巢皮质切成条状，对组织进行缓慢冷冻(或在4 ℃下运送到处理机构)，拟行移植前解冻，如果没有传播恶性肿瘤细胞的风险，卵巢组织可以移植到卵巢髓质(如果至少还有1个卵巢)或植入腹膜窗内。在卵巢组织再植入盆腔后，超过95%的病例卵巢组织可恢复功能[2]。再植入后的卵巢组织能发挥功能的时间平均4～5年，根据卵巢组织冷冻保存时的卵泡密度大小，有的可持续发挥功能长达7年[14]。如果存在传播恶性肿瘤细胞的风险，可体外分离卵泡并培养生长，以获得成熟的卵母细胞。Masciangelo等[17]报道将11例BOT患者冻存的卵巢组织移植到有免疫缺陷的小鼠体内5个月，进行免疫组化分析、逆转录定量聚合酶链反应分子分析监测，9例恶性细胞阴性，2例标本组织学检查发现腺样病变，其中1例在组织学上有微乳头状结构，周围有砂粒体，为浆液性BOT的典型特征，另1例为子宫内膜异位症，故认为在植入前要进行检测。但目前尚缺乏对冻存卵巢组织的筛选方法和标准，需要进一步探讨。Dolmans等[18]报道欧洲五大中心285例冷冻卵巢组织移植，卵巢组织再次移植引入恶性细胞而导致原肿瘤复发的风险为4.2%，卵巢组织移植后共有75例(26%)获得95个健康新生儿。

3.2 卵母细胞保存

卵母细胞冷冻保存是青春期后的未婚女性保存生育力的首选方法之一，亦可用于已婚女性。卵巢肿瘤患者术前卵母细胞收集可能导致肿瘤细胞扩散，进而影响预后，故术中或术后收集卵母细胞更安全。Cobo等[19]报道，≤35岁妇女冻存5、8和10枚卵母细胞的累积活产率分别为15.4%、40.8%和60.5%，而>35岁妇女分别为5.1%、19.9%和29.7%。Uzelac等[20]报道从1例23岁BOT患者手术切除的卵巢中提取未成熟卵母细胞，体外成熟培养(in vitro maturation，IVM)后受精，将胚胎冷冻保存5年后移植成功受孕并分娩。

从手术切除卵巢标本中提取未成熟卵母细胞进行IVM用于保存生育力，能避免增加肿瘤细胞转移的风险，但未成熟卵母细胞获取率较低，各中心技术和设备差异较大，体外成熟率仅为42.9%～69.7%[21]。

3.3 胚胎冷冻保存技术

胚胎冷冻保存技术是目前临床上应用最为广泛的生育力保存策略，适用于青春期后有配偶者[22]。胚胎冷冻包括卵巢刺激、成熟卵母细胞回收和体外受精(in vitro fertilization，IVF)。每个冷冻胚胎的妊娠率为30%～35%[23]。Li等[24]报道17例BOT在FSS术后行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)，中位间隔时间24个月，8例获得活产，4例IVF分娩后6次BOT复发。

为提高生育力保存的有效性，可采用一种或多种方法联合的方案，如术中冻存卵巢组织，联合IVM技术获得卵母细胞冻存或胚胎冻存，术后控制性促排卵(controlled ovarian stimulation，COS)收集卵母细胞冻存或胚胎冻存。然而，肿瘤患者生育力保存时需要面临如果患者死亡或离异带来的伦理和法律问题。

3.4 控制性促排卵方案的选择

接受辅助生殖技术的过程中，可能会使用COS。COS是否会导致BOT复发存在争议。目前没有指南推荐应该使用何种促排卵药物，缺乏强有力的证据证明使用哪种方案是合理的，而使用来曲唑被认为是安全的。来曲唑是芳香化酶抑制剂，可避免高雌激素水平，可用于乳腺癌患者促排卵方案，以维持低的雌激素水平[25]。Filippi等[26]报道2例BOT一侧附件/卵巢切除术后复发，二次手术前进行卵母细胞冷冻保存。采用的方案是随机启动促排卵+来曲唑，在取卵时避免穿刺或误吸复发肿瘤，2例患者分别冷冻保存15、14个成熟卵母细胞，复发的肿瘤无明显变化。Bjørnholt等[27]的研究表明，COS使用枸橼酸氯米芬、促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素或GnRH-a并未增加BOT复发风险，但使用孕酮会增加风险，特别是浆液性BOT，其风险几乎增加2倍，可能由于浆液性卵巢肿瘤中孕酮受体的表达明显高于黏液性肿瘤；而对于黏液性BOT，使用以上药物的复发风险均无显著增高。

4 小结

青春期前及生育年龄BOT患者的生育力保存应引起重视，应进行多学科团队咨询，手术前应权衡利弊，与患者充分沟通协商后做出临床决策，FSS术后无需化疗者尽早尝试妊娠，约50%的BOT患者术后可自然妊娠，另一半患者需借助辅助生殖技术助孕。胚胎冷冻保存技术适用于青春期后有配偶的BOT患者，卵巢组织及卵母细胞冷冻可作为未婚患者选择，卵巢组织冷冻适用于所有青春期前的BOT患者。了解生育力保存的方法，合理评估生育力保存的必要性及可行性。联合多种方法进行生育力保存，术后再次评估，及时把握生育时机。