家族性腺瘤性息肉病伴发腹腔硬纤维瘤的诊断和治疗进展*

曲瑞泽 综述 周 鑫 付 卫 审校

(北京大学第三医院普外科，北京 100191)

家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)是一种常染色体显性遗传性结直肠疾病，由5q21染色体上的大肠腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli，APC)的种系突变引起[1]。FAP患者以结直肠内数以百计的腺瘤性息肉为特征，并有极大概率会进展成结直肠癌[2]。FAP并发症包括上消化道息肉、先天性视网膜色素上皮肥大、表皮囊肿和软组织肿瘤等。为了减少结直肠癌的发生，目前提倡对于FAP先证者及其直系亲属从10～12岁开始进行内镜筛查。对于FAP患者而言，结肠切除术仍是最佳的预防性治疗方案，但其效果及合并的病理损害仍存在争议。术后伴发硬纤维瘤是其主要合并的病理损害之一，也会极大影响FAP患者的预后[3]。

硬纤维瘤是一种良性纤维组织肿瘤，起源于全身肌肉腱膜结构，可发生在身体的各个位置。形态学上，大小为数厘米至数十厘米不等，边缘不清，无包膜，并渗入肌肉和筋膜平面；组织学上，可见大小形状一致的成熟成纤维细胞，且存在有丝分裂异常。硬纤维瘤不会转移，但具有局部侵袭性[4]。硬纤维瘤十分罕见，却是FAP的一种常见的结肠外合并的病理损害。7.5%～16%的硬纤维瘤的发生与FAP有关，常发生在FAP结直肠手术5年内[5]。FAP患者中硬纤维瘤的发生率高达10%～30%，较普通人群高1000倍[4,6]。FAP患者伴发的硬纤维瘤以腹部肿块、腹痛、腹胀为主要表现，其在局部侵袭性的生长会导致毗邻组织器官压迫或肠壁侵袭，引发肠梗阻、肠壁缺血、输尿管梗阻、腹膜炎、肠出血、肠穿孔、败血症等临床症状，严重时会危及生命[7]。

对于预防性肠切除的FAP患者，硬纤维瘤是死亡主要因素之一[8,9]。Bülow[10]报道丹麦国家登记册数据，175例FAP患者死亡原因中，硬纤维瘤列第5位(3%)。Church等[11]应用一种根据硬纤维瘤的大小、症状和并发症进行分类的分期系统，对101例FAP相关腹腔内硬纤维瘤进行分期，FAP患者伴发硬纤维瘤的病死率在Ⅰ、Ⅱ期均为0%，Ⅲ期为15%(4/26)，Ⅳ期为44%(8/18)，总死亡率12%(12/101)。因此，预防和治疗硬纤维瘤对于FAP患者的预后至关重要。本文对FAP伴发腹腔硬纤维瘤的发病因素、诊断方式及治疗方法进行综述，以期为进行临床判断提供参考。

1 FAP伴发腹腔硬纤维瘤的发病因素

硬纤维瘤的发病与基因突变、手术及其他创伤、激素水平等关系密切。

1.1 基因突变

Church等[12]的研究显示，存在FAP伴发硬纤维瘤家族史的FAP患者更容易伴发硬纤维瘤。Kallenberg等[13]的研究表明，APC基因突变与硬纤维瘤的发生存在极高的相关性，该基因的突变直接导致FAP这一常染色体显性遗传疾病的发生。Wang等[14]的研究显示，FAP伴发腹腔内硬纤维瘤的发生与β连环蛋白(CTNNB1)、人类MutY同源基因(MYH)等基因突变关系密切。此外，Trautmann等[15]观察到肠系膜区域的硬纤维瘤具有更高的T41A CTNNB1突变可能，而肠外区域的硬纤维瘤更多地表现为S45P CTNNB1突变，且硬纤维瘤可能具有CTNNB1突变以外的更广泛的突变谱。

1.2 手术及其他创伤

近年来，随着FAP患者行预防性结直肠手术的增加，FAP伴发硬纤维瘤也有所增加[16]。硬纤维瘤切除后复发率很高，Koskenvuo等[5]报道220例硬纤维瘤病，其中FAP相关22例，结果显示FAP相关硬纤维瘤切除术后复发率明显高于散发病例(44% vs. 25%)。Clark等[17]提出类似于腺瘤至癌发展进程的“硬纤维瘤发生模型”，他们观察到，部分分子遗传异常的FAP患者存在成纤维细胞功能异常，从而出现肠系膜斑块样的前体病变，将其称为“硬纤维瘤前驱病灶”。而行预防性结直肠手术会因创伤刺激导致前驱病灶进一步发展，成为硬纤维瘤。

1.3 激素水平

硬纤维瘤的发生及生长速度与激素关系密切。雌激素和孕激素均会影响硬纤维瘤的发生和生长[18,19]。通常来说，女性患者硬纤维瘤的发生率高于男性患者，且育龄妇女明显高于绝经后女性，这也显示其与内源性雌激素水平有关[20]。整体看来，尽管FAP伴发硬纤维瘤发生率的性别相关性存在差异，雌激素等激素在硬纤维瘤发生发展中的作用不容忽视。

2 FAP伴发腹腔硬纤维瘤的诊断

FAP患者伴发硬纤维瘤的诊断主要通过发现腹部肿块或出现相关并发症，结合FAP病史、腹部手术史及影像学检查结果。CT和MRI是评估硬纤维瘤大小、范围及邻近结构受累的有效方法，也对肿瘤复发有评估价值。CT中，在未注射对比剂的情况下，相比于肌肉组织，硬纤维瘤多表现为高密度，也可能表现为低密度或等密度[21]；静脉注射造影剂后，硬纤维瘤可能强化，也有部分硬纤维瘤不强化。因此，CT很难将FAP患者并发的硬纤维瘤与复发或转移的癌灶进行区分[22]。MRI具有多平面成像功能，对于腹腔内硬纤维瘤与周围肠系膜及肠管之间的细微改变相比CT更为敏感。相比肌肉组织，硬纤维瘤在T1加权像常表现为低信号，在T2加权像则表现为高、中、低强度不一致的信号[21]。超声或CT引导下穿刺活检及组织病理检查可以确诊硬纤维瘤。FAP伴发硬纤维瘤主要与转移性肿瘤、淋巴瘤、间质来源肿瘤、纤维肉瘤、神经纤维瘤等鉴别诊断[23]。

3 FAP伴发腹腔硬纤维瘤的治疗

极少数FAP伴发的硬纤维瘤可以自行消除，大部分很难治疗，且对FAP患者的生活质量及预后存在较大影响[24]。对于无症状的硬纤维瘤，可以不作处理并定期复查。FAP伴发腹腔硬纤维瘤的主要治疗方法包括手术、放疗、非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)治疗等，但由于FAP患者数量较少，临床资料相对缺乏，因此FAP患者伴发硬纤维瘤的最佳治疗方法仍有争议。本文重点介绍目前临床最为常用的几种治疗方法，并分析其利弊。

3.1 手术治疗

完全切除且无并发症是硬纤维瘤的理想治疗方案。然而，硬纤维瘤虽然是一种良性肿瘤，但由于其在腹腔邻近脏器中浸润，往往体积较大，完整切除常需要切除相当长的小肠，而且硬纤维瘤切除术后可能导致无法控制的出血，因此根治性切除十分困难，通常只能行部分切除。此外，FAP患者硬纤维瘤手术切除后极易复发[5]。Nieuwenhuis等[25]对62例FAP术后并发硬纤维瘤进行中位时间8年的随访，结果显示手术和非手术治疗患者的无进展生存率差异无统计学意义(33% vs. 49%，P=0.163)，手术的36例中9例(25%)因为硬纤维瘤复发而死亡。Desurmont等[26]对26例行硬纤维瘤R0切除的FAP患者进行中位数81个月的随访，硬纤维瘤复发率高达46%，8例因硬纤维瘤复发死亡。Soravia等[27]对64例FAP并发硬纤维瘤并行硬纤维瘤切除术患者进行平均5.3年随访，其中15例(23%)出现术后并发症。Peng等[28]对多中心的211例硬纤维瘤手术切除患者的预后进行5年追踪，其中大部分(60%)进行R0切除，但硬纤维瘤患者5年无复发生存率仍只有52.8%。Leithner等[29]对12项研究进行总结，152例R0切除者复发率为27%(41例)，260例非R0切除者复发率为72%(187例)，认为是否进行R0切除是硬纤维瘤复发的重要影响因素(P<0.001)。综上，由于其高难度、高风险、高复发率和高死亡率，除小肠梗阻、尿道梗阻和缺血等特殊并发症必须手术外，对于FAP并发腹腔硬纤维瘤，近年来手术已不推荐作为首选治疗方法[30～32]。

3.2 放疗

Seidensaal等[33]报道40例硬纤维瘤放疗3年及5年局部无进展生存率分别为76.4%和63.8%，总生存率分别为97.4%和97.4%。Zelefsky等[34]对38例FAP并发硬纤维瘤行硬纤维瘤切除术后复发者行辅助放疗，随访5年，95%患者的硬纤维瘤未增大。然而，也有报道显示放疗无效。Shin等[35]对119例平均随访82个月，辅助放疗者(24例)5年无复发生存率为60.2%，未行辅助放疗者(95例)为79.3%(P=0.020)。Chouliaras等[36]的多中心研究包括425例，新辅助放疗组(56例)和辅助放疗组(75例)无进展生存期分别为33.5月和27.2月，与未放疗组(294例)(35.9月)无显著差异(P=0.43、0.84)。这一结果表明，无论是辅助放疗还是新辅助放疗，都不会降低硬纤维瘤的复发几率。此外，腹腔内硬纤维瘤的放疗需要在局部区域进行大剂量辐射，可能会导致严重并发症[37]。因此，放疗在FAP伴发腹腔硬纤维瘤治疗中的作用仍存在争议。

3.3 NSAIDs治疗

Signoroni等[38]的研究显示，硬纤维瘤中存在环氧合酶2(COX-2)持续性高表达，而NSAIDs具有显著的COX-2抑制作用，因此，NSAIDs可以通过靶向COX-2对于硬纤维瘤起治疗作用。此外，NSAIDs可以通过APC基因治疗FAP消化道息肉，而FAP伴发的硬纤维瘤也与APC有关，因此NSAIDs也可对于FAP伴发的硬纤维瘤起治疗作用。

舒林酸是常用的治疗腹腔硬纤维瘤的NSAIDs，推荐使用剂量为200～400 mg/d[39]。Desurmont等[26]回顾性分析1970～2010年FAP并发硬纤维瘤79例，使用舒林酸的硬纤维瘤无进展或消退的比例为28%(8/29)，舒林酸和他莫昔芬联合用药为50%(6/12)。Hansmann等[40]对13例FAP并发硬纤维瘤使用舒林酸(300 mg/d)及他莫昔芬(120 mg/d)联合治疗，中位随访时间5.1年，每6个月采用CT和(或)MRI测量硬纤维瘤，10例达到完全缓解或部分缓解。但舒林酸具有明显的胃肠道毒性，可能发生严重的胃肠道反应，且可能对神经系统、肾脏等造成不良影响。

塞来昔布是具有选择性抑制COX-2作用的NSAIDs，相比舒林酸等COX非选择性抑制剂，可以有效减轻胃肠道症状，在胃肠毒性作用等不良反应上明显优于舒林酸[41]。塞来昔布用于治疗FAP伴发腹腔硬纤维瘤的一般剂量为400 mg/d，也可联合使用他莫昔芬120 mg/d[42]。Benech等[43]报道使用塞来昔布400 mg/d联合索拉非尼600 mg/d治疗2例局部进展期硬纤维瘤复发，肿瘤均缩小50%以上。由此可见，FAP伴发硬纤维瘤可以选择口服塞来昔布来缩小甚至消除硬纤维瘤，以避免明显的不良反应、手术所造成的损伤及极高的复发风险。值得注意的是，Sakai等[44]对40例硬纤维瘤使用塞来昔布治疗，并对硬纤维瘤活检组织标本进行非磷酸化β连环蛋白(non-phospho β-catenin)免疫组化染色，结果显示非磷酸化β连环蛋白核表达阳性者塞来昔布治疗效果不佳(P=0.022)。因此，对于硬纤维瘤活检标本的非磷酸化β连环蛋白核表达免疫组化染色可以用来辅助决策是否应当使用塞来昔布治疗。

3.4 其他

研究[27,45～50]显示，抗雌激素药物他莫昔芬、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和索拉非尼、有抗纤维化作用的吡啶酮类化合物吡非尼酮、CDK4/6抑制剂瑞博西尼等对于硬纤维瘤有治疗作用。Desurmont等[26]报道伊马替尼治疗硬纤维瘤11例，36%(4例)硬纤维瘤无进展或消退；Benech等[43]联合应用酪氨酸酶抑制剂(索拉非尼)和NSAIDs(塞来昔布)治疗FAP伴难治性硬纤维瘤，肿瘤缩小超过50%，这为FAP伴发硬纤维瘤的治疗提供了新思路。但由于以上药物的报道样本量小，副作用等不完全明确，其临床应用效果及可行性仍有待进一步研究。

4 总结与展望

FAP伴发硬纤维瘤主要通过FAP病史、手术史及影像学结果来诊断，主要与转移性肿瘤进行鉴别，穿刺活检可辅助确诊；由于硬纤维瘤切除难度大，且术后复发率极高，除并发肠梗阻、肠缺血坏死、输尿管梗阻等特殊情况，手术并非首选措施；长期使用塞来昔布等NSAIDs被证实对于FAP伴发硬纤维瘤的缩小甚至消除具有显著作用，且副作用相对于化疗及放疗小，效应高。

未来，硬纤维瘤前驱病灶等早期病变的发现和诊断是发展方向之一，早期诊断可以避免严重并发症的发生，降低FAP病死率；对于硬纤维瘤发生的分子及遗传机制仍需进一步研究，以针对其开发靶向药物，起到更好的治疗效果，并减少副作用。