淋巴管静脉吻合术治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿的研究进展

李永峰 综述 孟旭莉

(浙江省人民医院乳腺外科，杭州 310014)

乳腺癌相关淋巴水肿(breast cancer related lymphedema，BCRL)是乳腺癌术后最严重的并发症之一，主要原因是手术破坏淋巴引流系统，导致上肢、腋窝和肩部淋巴循环代偿功能降低，上肢淋巴回流继发性障碍，最终引起淋巴水肿[1]。目前，针对乳腺癌术后上肢淋巴水肿有多种治疗方法，主要目的是减轻症状，防止上肢功能进一步退化[2]。近年来，随着显微外科以及超显微外科的不断发展[3,4]，采用淋巴管-微静脉吻合，生理性重建淋巴通道，为乳腺癌术后上肢淋巴水肿的治疗提供一种较好的解决方案。本文对淋巴管静脉吻合术(lymphatic venous anastomosis，LVA)的研究现状进行文献总结。

1 淋巴管显影

由于淋巴管通常管径较细，且无色透明，极易与周围组织混淆[5]，因此，在术前及术中显像定位淋巴管是LVA手术成功的关键[6]。①淋巴闪烁造影是采用99TC-标记的不同分子为显影剂，通过γ闪烁相机测定淋巴回流的途径和速度的放射性核素淋巴显影技术[7]。由于其在淋巴系统中的吸收与生理过程一致，而且对淋巴管内皮细胞没有损害，很容易重复操作，有利于分析淋巴结的形态和功能，是诊断和评价肢体淋巴水肿的一个重要工具。但是同位素淋巴造影空间分辨率低，并不能精确显示淋巴结和淋巴管的形态，以及由此产生的放射性核素污染，严重影响其在临床上广泛应用。②MRI在淋巴水肿诊断和评估中的作用日益凸显，尤其是动态增强磁共振淋巴造影(magnetic resonance lymphangiograpy，MRL)，伴随含钆造影剂的应用，能够提供更高的空间分辨率和更好的信噪比[8]。MRL可以显示浅表和深部淋巴管，量化评估淋巴液输送能力，为临床提供一种形态和功能兼备的影像学诊断。对于继发性淋巴水肿患者，MRL可对淋巴液流动实时地观察，明确发现淋巴系统损伤或破坏的部位，精确定位淋巴管走行，评估淋巴水肿严重程度，对于选择合适的患者、部位以及淋巴管进行LVA非常重要。此外，MRL还可以用于LVA术后随访来评估治疗效果。但是MRL检查的成本较高，周期长，难以反复摄像进行实时动态监测。③吲哚菁绿(indocyanine，ICG)成像在敏感性、准确性和可及性方面均明显提升，与放射性核素淋巴闪烁造影(敏感度62%)相比，对于淋巴水肿的诊断，ICG的敏感度更高(100%)，同时可实时快速显示浅表淋巴流动，保证该方法可以为LVA提供准确的术前标记和术中评估[9,10]。ICG是一种经胆汁排泄的可溶性物质，往常作为造影剂协助诊断心血管疾病，可在人体内全部代谢，无残留，无肝肾功能损伤，并可在红外线下发出荧光。2011年Yamamoto等[11]将ICG首次用于诊断淋巴水肿及定位，有助于确定淋巴水肿的程度，并建立一个对不同程度的淋巴水肿的红外影像进行分类的系统。随着淋巴水肿的急剧上升，影像学上依次表现为线型、溅射型、星辰型和弥漫型，再结合出现真皮内返流的位置，将上肢淋巴水肿分为Ⅰ～Ⅴ期。该分级标准从解剖及功能角度更微观的评估淋巴水肿，提升了诊断的准确性，对手术治疗淋巴水肿具有极大的指导意义。ICG造影空间分辨率高，可以精确定位淋巴管位置，最小化手术切口，缩短术中寻找淋巴管以及游离淋巴管的时间。ICG造影也存在不足：首先，基于影像学表现进行分型，以及探测设备的差异，检查结果可重复性差；其次，ICG进入淋巴系统后与蛋白结合，在近红外光激发下发出荧光，这种荧光穿透力较弱，只能显示皮下1.5 cm以内的浅表淋巴回流[12]。

2 LVA的作用机制

腋窝淋巴结清扫后妨碍淋巴回流和导致淤积，初期淋巴管道和组织间隙之间实现较高的压力平衡，增加淋巴液的回流。失代偿后，蛋白质丰富的液体在组织间隙上的积累会导致形成柔软的凹陷性水肿。与此同时，蛋白质浓度高会刺激身体结缔组织增生、皮下纤维化的形成，淋巴液的积累导致淋巴管瓣膜功能不良、管壁通透性降低、节律性收缩能力下降、泵功能衰竭[13]，淋巴液的流动进一步受到限制，最终进入恶性循环，淋巴水肿逐渐加重。

LVA术后淋巴液会返回静脉，使瘀滞的淋巴液转流到静脉中去，缓解淋巴水肿，打破恶性循环，避免水肿继续加重[14]。另外，在引流瘀滞淋巴液的同时，LVA还可以改善水肿肢体的微环境，降低纤维化及炎症因子的表达，从而逆转皮下组织纤维的过程。Torrisi等[15]报道淋巴水肿患者在完成LVA手术后，CD4介导的炎症反应以及TGF-β1参与的纤维化过程都显著减弱。

3 LVA的吻合技术

LVA是在全麻或局麻[16]后将ICG或者亚甲蓝注入到水肿肢体远端的真皮层或皮下层，使淋巴管显影，确定吻合部位后在显微镜下探查淋巴管和周围小静脉，按照淋巴引流方向进行吻合，吻合后再次使用荧光造影确认吻合口是否通畅，然后美容缝合皮肤切口。

为降低吻合口静脉返流的发生率，术中常用皮下末梢淋巴管与其伴行的小静脉吻合，重建淋巴通路大多数吻合的淋巴管和血管直径为0.3～1 mm，甚至有些淋巴管直径为0.25 mm，要求在极其精细的20倍以上显微镜下进行吻合。淋巴管、静脉吻合术常用的方法是端对端吻合、端对侧吻合，在20倍或20倍以上的显微镜下，用显微外科剪刀将充分暴露的淋巴管和静脉，在适当的部分将其剪断，然后用11-0、12-0带针单股尼龙线进行缝合。目前,应用最广泛的方式是端对端吻合，但端侧吻合后顺流和返流的淋巴液都可以进入静脉系统，所以端侧被认为是最有效的吻合。但是在淋巴管微血管壁上开窗非常困难，为提高端对侧吻合术的成功率，Yamamoto等[17]对48例淋巴水肿行LVA，提出临时性淋巴管扩张下行端对侧吻合术，即在端对侧吻合术之前，轻轻地将淋巴管夹紧在预定的吻合部位附近，按摩远端肢体，充盈淋巴管，然后用显微手术剪替代针头开窗并缝合。改良脉淋巴管吻合术以淋巴管与静脉侧侧吻合为基础，结扎吻合口的远端静脉，使其成为改良的端对侧吻合，郭勇[18]通过40例手术证实这种吻合可以有效减少静脉返流发生概率，可在静脉明显大于淋巴管直径的情况下使用。相对于单根淋巴管吻合，集束淋巴管静脉吻合可以很好地解决淋巴管与血管数量或直径不匹配以及极细淋巴管无法吻合的情况，目前较为有前景的是多根淋巴管与同一根静脉吻合，Chen等[19]将9例淋巴水肿的130根淋巴管吻合到不同的静脉中，组成39个淋巴管血管吻合口，形成所谓的“章鱼式”淋巴管静脉吻合术，具体过程如下：使用12-0尼龙线由外向内穿过静脉远端管壁，然后再穿过待吻合淋巴管的外膜，将淋巴管串联起来，注意避免穿入淋巴管的管腔，随后再由内向外穿出静脉远端管壁，将淋巴管套入在静脉远端管腔内，达到良好的引流效果。此外，还有淋巴管桥接和静脉移植桥接两侧淋巴管等手术方法。

选择功能正常的淋巴管进行吻合是手术成功的关键，淋巴管节律性自主收缩才能保证淋巴静脉吻合后淋巴液的顺利回流。根据淋巴管造影可以将淋巴管根据损伤程度分为4种类型[20]：①正常型，淋巴管无硬化或扩张；②扩张型，淋巴管扩张但无硬化；③收缩型，淋巴管硬化但无管腔狭窄；④硬化型，管腔狭窄。 淋巴管的状态可以反映淋巴水肿的程度，疾病早期积极采用LVA治疗，可以获得更好、更持久的效果。术前ICG淋巴造影和(或)MRL检查有助于评估淋巴管功能。最后吻合的数量和位置也会影响手术效果，上肢淋巴按筋膜分为浅层和深层。浅表淋巴管分为3组:内、中、外，这3个群体之间有丰富的沟通渠道。为提高引流率，一般推荐实施多个吻合，部分学者认为应该在一个切口中实施多个吻合，但大部分学者认为应该在多节段，多位点进行吻合[21,22]。

4 LVA术后评价方法及疗效

上臂周径测量法、组织张力法、水置换法、分布体积法和局部单位淋巴流速法，是目前用于评估上肢淋巴水肿的方法[23]，周径测量法是最常用的LVA术后疗效评价的方法，但目前缺乏统一公认的客观疗效评价标准，通常需要结合ICG造影[21]或者生活质量的评价量表[24]。近年来,生物电阻抗分析(bioelectrical impedance analysis，BIA)技术逐渐应用到淋巴水肿的术后疗效评估。该方法可敏感反映细胞内、外液和总体水分、脂肪组织和非脂肪组织,可以对治疗前后水分的含量进行测量，客观反映治疗效果[25]，特别是对那些有主观感觉有改善但水肿范围和肢体大小没有明显变化的患者。Ward[26]研究证实，在肢体体积不存在差异的情况下，生物电阻抗仍然能够识别淋巴水肿的特征，BIA技术在检测淋巴水肿方面比肢体周径测量敏感度增加3～4倍。

Campisi等[27]采用淋巴管静脉端-端吻合术治疗肢体淋巴水肿625例，并进行25年的随访，83%的病人产生较好的效果，患侧肢体体积平均减少67%，85%的病人不再需要保守治疗。随着静脉淋巴管之间的压力梯度发生改变，易发生静脉内血液逆流而导致吻合口阻塞的风险，最终导致水肿复发或加重。因此，如何防止返流，保持吻合口长期通畅成为研究的重点。有学者尝试不同的吻合方式来避免返流的发生，比如端端、端侧、侧端、π形以及多根淋巴管同时与一根静脉吻合的“章鱼式”吻合方式[28,29]。随着超显微外科技术及器械的发展与成熟，使吻合更细的淋巴管和静脉成为可能。所谓超显微外科是直径在0.3～0.8 mm的吻合技术[30]，淋巴管生理重建是这项技术的重要应用领域。由于皮下末梢的淋巴管一般在淋巴水肿时受累较轻，仍然保持自主节律性运动，更适于用作吻合。与此同时，皮下血管压力较低，较少导致血液返流和血栓形成，从而使LVA超显微吻合术后患者获得持久改善。黄久佐等[31]报道顺利完成15例LVA超显微吻合术，术后随访6～10个月(平均8.3月)，上肢肢体周径减少33.7%，所有患者术后均再无淋巴管炎发生。Chang等[32]通过130例上肢水肿证实，超显微淋巴管-静脉吻合术治疗继发性肢体淋巴水肿有效，同时可以显著降低淋巴水肿相关蜂窝织炎的发生率。Chen等[19]在100例中也得到相似的结果。另外，增加吻合口的数量和部位也可以提高术后引流效果，Onoda等[33]报道对28例继发性淋巴水肿肢体进行LVA治疗，每个肢体吻合口3.92个，术后上肢体积平均减少15.1%。Mihara 等[34]对95例肢体淋巴水肿实施 LVA，术中每个患肢至少有 3处切口处进行LVA端端或端侧吻合，术前患肢蜂窝组织炎每年平均发作1.46次，术后降为 0.18次(P<0.05)。与传统淋巴管静脉吻合术不同，“章鱼式”吻合是将多根淋巴管放入1根静脉中，很好地解决两者在管径上和数量上不匹配的问题，同时提高手术效率。Chen等[19]对9例行39个“章鱼式”吻合，术后1周患者症状明显缓解，患肢体积较前显著缩小(P=0.0003)。

总体而言，LVA对于早期上肢淋巴水肿具有较好治疗效果，应争取在凹陷性水肿早期仍存在通畅淋巴管的情况下进行手术，具有创伤小且收效快特点。但需要进一步探索淋巴水肿程度的评估方法和淋巴管及伴行微静脉的定位技术，并制定出标准的手术方案。

5 预防性LVA

淋巴水肿一旦形成就难以治愈，因此，预防淋巴水肿的发生至关重要。针对BCRL发生的风险因素进行预防，虽然可以取得一定的疗效，但是大部分高危因素不可控制，如放疗、年龄、BMI等，而且疗效欠佳或难以维持。因此，预防的重点应该从发病源头上避免损失上肢淋巴引流通路或一期重建生理性淋巴引流通道。

腋窝反向淋巴作图(axillary reverse mapping, ARM)是通过示踪剂在术中显影上肢淋巴回流通路，并在腋窝手术当中予以保护，达到预防发生BCRL的目的[35]。然而，ARM显影的成功率仍然不高。对于腋窝Ⅱ水平以上淋巴结转移患者，上肢淋巴系统可能有肿瘤残留的风险，少数患者存在乳腺淋巴回流和上肢回流的共干，这极大限制ARM在临床实践中的应用[36]。

近年来，由于LVA创伤小、效果较好，可以生理性重建淋巴引流通道，Agarwal等[37]建议将这种方法应用于淋巴水肿出现前进行预防性治疗。淋巴水肿预防性显微手术(lymphatic microsurgical preventing healing approach, LYMPHA)最早由Boccardo等[38]提出，建议BMI>30且具有淋巴水肿高危因素的患者，肿瘤手术中一期行LVA，预防术后淋巴水肿的发生。Boccardo等[39]对74例腋窝淋巴结切除进行预防性超显微淋巴管静脉吻合，术后继发性肢体淋巴水肿发生率为4.05%(3/74)。Hahamoff等[40]报道腋窝淋巴清扫联合LYMPHA术后12.5%(1/8)的患者发生淋巴水肿。可见，腋窝淋巴结切除术中一期进行超显微淋巴管静脉吻合具有显著降低淋巴水肿的应用前景。

6 展望

继发性淋巴水肿是一种常见的进行性疾病，给患者造成巨大的困扰，保守治疗效果非常有限。随着现代显微外科的发展，以LVA为代表的超显微外科治疗手段应用逐渐增多，其有效性、安全性在早期患者中得到肯定，但是还需要进行长期的随访研究，以制定统一的临床标准。针对晚期病人，不管是保守还是外科治疗均不能达到最佳效果。因此，淋巴水肿患者治疗原则应该建立在早期诊断、长期坚持、综合治疗和个体化对待的基础上，才能取得良好的结果。同时，应该继续加强基础研究，改进现有的治疗方法，探索新的有效治疗手段。