甲状腺超声智能诊断的现状及研究进展*

张强 张仑 王旭东 王东 姚晓峰 周旋 李祥春

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近几十年全球发病率增长迅速［1-2］。在中国甲状腺癌已经跃居女性恶性肿瘤的第4位［2］，成为严重威胁居民身心健康的高发恶性肿瘤之一。有研究［2-4］认为甲状腺癌发病率的增长与过度诊断相关，但不能完全除外甲状腺癌发病率的实际增长［5］。在碘充足人群中通过体格检查（颈部触诊）发现甲状腺结节患病率约5%［6］，而影像学检查发现隐匿性甲状腺结节患者比例高达33%～68%［7］，其中约7%～10%的结节存在恶性风险［8-10］。甲状腺癌影像诊断首选超声，当超声检查发现高危结节时，需进行活组织检查/分子检测，进而决定是否手术治疗，而中低危患者需行超声随访。分化型甲状腺癌淋巴结的转移率也高达20%～50%［11］，部分临床数据显示更高。甲状腺癌伴淋巴结转移时，患者术后终生服药、甲状旁腺功能损伤及相关神经功能损伤等风险也相应增加。

临床上需要通过超声对甲状腺结节及颈部淋巴结进行系统性评估管理［12］，包括甲状腺结节分级、颈部淋巴结评估。中国医疗资源欠均衡，甲状腺超声诊断水平在部分医疗机构相对薄弱，亟需一种根据影像自动化、快速准确诊断的方法。近年来人工智能（artificial intelligence，AI）领域的深度学习（deep learning，DL）算法飞速发展，其在医学图像诊断领域展示出强大的性能，为甲状腺超声的AI 管理（artifi⁃cial intelligence management，AIM）提供了契机。

1 甲状腺结节超声诊断现状

甲状腺的评估可以使用几种影像技术进行。包括普通放射线照相、放射性核素成像、超声检查、电子计算机断层扫描和核磁共振成像等检查。每种技术有其优点和局限性，并且通常认为在多数患者中进行此类研究没有绝对的临床指征［13］。技术的主要限制，除了费用和可操作性，主要是其缺乏特异性组织学诊断。超声是一种无创、安全、简便、经济的检查方法，在临床应用广泛，甲状腺是人体浅表器官，超声检查是甲状腺结节诊断的首选检查手段。1967年Fujimoto 等［14］首次描述了超声对甲状腺结节的检测和鉴定。随后数项研究证实甲状腺超声在诊断甲状腺良恶性结节中的有效性［15］。随着超声设备的快速发展以及7～13 MHz高频换能器的出现，可以检测到非常小的甲状腺病变（2～3 mm）［16］。超声检查中对甲状腺结节的诊断性描述数据也不断完善，包括甲状腺结节组成成分（囊性、海绵状、囊实性、实性）、回声（无回声、高回声或等回声、低回声、极低回声）、形状（纵横比＜1、纵横比≥1）、边界（光滑、边界不清、小叶或毛刺征、侵出腺叶）及回声灶（无或大的彗尾伪影、大钙化、边缘钙化、点状钙化或沙粒样钙化），影像学专家通过在临床中不断总结典型的恶性结节征象，建立了甲状腺影像报告和数据系统（thyroid im⁃aging reporting and data system，TI-RADS），进一步为甲状腺结节评估提供参考。

研究人员和各专业协会提出了不同版本的TIRADS，以确定需要进行活组织检查/手术或超声随访的结节［17-18］，不同版本的分级标准存在差异。2017年美国放射学会（ACR）提出了ACR版甲状腺影像报告和数据系统（ACR TI-RADS）［19］。ACR TI-RADS提供了基于超声影像管理甲状腺结节的指导意见，引入了客观评分体系。但实际施行过程中，甲状腺结节具有较强的异质性，内部成分不均一，使得许多超声影像学医生在甲状腺结节诊断中容易混淆，诊断存在差异，结果复现性差。超声检查对甲状腺癌的诊断标准不断完善，但统一化标准的推广、普及和成熟利用，目前较难实现，其实施过程中需要大量的人力和财力。影像存档和通信系统（picture archiving and communication systems，PACS）在临床的广泛使用，促进了医学影像大数据的建立。同时，影像数量的增长也使诊断处理变得复杂，越来越需要一种计算机辅助诊断（computer aided diagnosis，CAD）系统，实现自动化诊断。

2 深度学习算法快速发展

人工神经网络（artificial neural network，ANN）指具有非线性适应性信息处理能力的计算方法（学习），是一种基于大数据的运算模型，有别于普通的统计学方法。统计学是以对点数据的计算推论面的结局，而大数据是以面数据的归集计算推论点的结果，“是互联、非线性、自适应的信息处理系统”。其模仿人脑神经元网络建立的基于统计的机器学习方法，是通向AI 的途径之一。DL 隶属于ANN 系统，允许由多个处理层组成的计算模型学习具有多个抽象级别的数据表示［20-21］。DL是一种特定类型的机器学习，具有强大的能力和灵活性，其将大千世界表示为嵌套的层次概念体系（由较简单概念间的联系定义复杂概念、从一般抽象概况到高级抽象表示）［22］。在深度学习算法领域目前有多种神经网络模型，如卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）（擅长图像处理）、循环神经网络（recurrent neural network，RNN）（擅长语言文本处理）等。在图像处理中常使用的是CNN。

CNN 是一类包含卷积计算的ANN，当具有深度网络结构时称为深度卷积神经网络（deep convolu⁃tional neural network，DCNN），是近年来深度学习在计算机视觉中取得突破性成果的基石。DCNN 由许多神经元构成的网络层堆叠而来，因非线性激活函数层的网络架构，可以将其视为一个非线性函数，因此整个深度神经网络可以视为复合非线性多元函数。DCNN主要结构包括卷积部分和全连接部分：卷积部分包括卷积层、激活层和池化层，可从图像提取特征；全连接部分则连接特征提取和输出计算损失，完成识别分类。理论上讲，层数越深，参数越多，则函数模拟能力越强，而在实际操作中，学者通过简单堆叠增加网络深度，发现其误差同样增加，因此科学家不断采用各种方法优化神经网络，使其具备更强大的特征学习和分类能力。

自从AlexNet 在2012年夺得了ImageNet 挑战赛冠军，DCNN成为计算机视觉领域的首选算法。经典网络包括AlexNet、ZFNet、VGGNet、GoogleNet、ResNet、Inception- v3、Inception- v4 及DenseNet。ResNet［23］于2015年被提出，在ImageNet 比赛中，其准确率首次超过人类专家。该网络具有2个特点：1）使用了残差块；2）可以构建极深的网络结构（能达到152 层或更高）。解决了DCNN 中经常出现的梯度消失的困扰。DenseNet［24］是2017年计算机视觉与模式识别会议最佳论文，通过特征复用和旁路设置，既大幅度减少了网络的参数量，又在一定程度上缓解了梯度消失和模型退化的问题。无论是ResNet 还是DenseNet，核心的思想均为跳跃链接，将某些输入不加选择的使其进入跃层，实现信息流的整合，避免信息在层间传递的丢失和梯度消失的问题，且后者参数量减少了50%。

近年来，深度学习算法快速发展和医学影像大数据的获得，使图像分类的深度学习算法正逐渐应用于临床影像的自动化诊断。如皮肤癌外观图像DCNN分类模型［25］、年龄相关性黄斑变性DCNN诊断模型［26］、对糖尿病性视网膜病变DCNN诊断模型［27］、基于视网膜光学相干断层影像的深度学习分类模型［28］等，均取得了卓越的诊断性能。多项高水平研究的数据集均在10万张图像以上。分析视网膜照相机拍摄图像，完成糖尿病性视网膜病变分类诊断的模型已经开发为产品IDx-DR，并被美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用于临床。

3 深度学习在甲状腺超声智能诊断中的应用

3.1 甲状腺结节良恶性诊断

DCNN 也逐渐应用于甲状腺结节自动检测及诊断的研究［29-30］，目前研究集中于对良恶性结节的诊断。有研究［29］通过分析15 000张（8 148例患者）人工注释的甲状腺结节超声图像构建了CNN 模型，在甲状腺结节诊断中获得了83.0%的准确率。Xia等［31］基于超声影像特征对187 例甲状腺患者的203 个结节（114 个良性结节，89 个恶性结节）的超声图像分析，应用极限学习机在区分恶性和良性结节方面达到87.72%的准确度。Wang 等［32］收集并标记了2 450 个甲状腺良性结节和2 557个恶性甲状腺结节的图像，使用YOLOv2 神经网络通过深度学习建立了自动图像识别和诊断系统，在276例患者的超声图像中比较了已建立的系统和影像学专家在诊断甲状腺良恶性结节中的表现。影像学专家的诊断是根据甲状腺影像报告和数据系统确定的，病理诊断是最终诊断的金标准。提示AI诊断系统对甲状腺恶性结节的AUC值（area under the curve）为0.902，高于影像学专家的0.859（P=0.043 4）。而AI诊断系统在诊断敏感性、阳性预测值、阴性预测值和准确性分别为90.5%、95.22%、80.99%和90.31%，其性能与影像学专家诊断相比无显著性差异（P＞0.05）。AI 诊断系统具有更高的特异性（89.91%vs.77.98%，P=0.026）。Chi 等［33］对超声图像预处理以校准其比例并去除伪影，使用深度学习（GoogLeNet）方法从甲状腺超声图像中提取特征，将提取的甲状腺超声图像特征经随机森林分类器以将图像分类为“恶性”和“良性”病例，对本地健康数据库的164张图像分类的精度为96.34%，敏感性为86%，特异性为99%。Pereira等［34］在国际光学工程学会（SPIE）医学成像会议中报道了其预训练的CNN模型，甲状腺良恶性结节诊断的准确性为83%。Bu⁃da等［35］训练了多任务深度卷积神经网络，以基于2个正交的超声图像作为输入为甲状腺结节提供活检建议，对99个结节的测试中，深度学习算法对甲状腺结节活检建议的敏感性和特异性与使用ACR TI-RADS指南的影像学专家诊断相似。深度学习在超声智能诊断中的研究面临着数据量及数据标记的问题，限制了其发展及应用。而后有研究［36］通过深度学习方法分析31.2 万张甲状腺超声图像，构建了用于识别甲状腺癌的DCNN 模型，并在多中心的独立验证集（20 386 张图像）中达到了较高的准确性（86.3%～88.9%），AUC 值为0.908～0.947，该项研究中的全部独立验证集均有组织病理学诊断支持。该研究还在诊断中评估了专家间的诊断效率，在其医院内部验证集中，影像医师之间的一致率为86.4%（95%CI：83.1%～89.3%）。2 个外部验证集中的一致率为76.6%（95%CI：69.1%～83.1%）和69.7%（95%CI：63.9%～75.1%）。

3.2 甲状腺结节图像分割

从超声图像中分割甲状腺结节边界在临床指标计算和甲状腺疾病诊断中起着重要作用。但由于甲状腺结节的异质性和与背景相似的成分，通过机器自动准确地分割甲状腺结节具有挑战性，CNN的出现使得从超声图像中自动分割甲状腺结节更容易实现。

Ma等［37］将甲状腺结节分割问题公式化为补丁分类任务，基于CNN 使用来自正常甲状腺和甲状腺结节图像的图像补丁作为输入，然后生成分割概率图作为输出。使用多视图策略用于改善基于CNN的模型的性能。该CNN 能够准确、有效地从超声图像中自动分割甲状腺结节。该方法是全自动的，无需任何用户交互。Kumar 等［38］提出了一种具有扩张卷积层的新颖的多输出卷积神经网络算法，可通过临床B超图像来分割甲状腺结节、结节内部的囊性成分和正常甲状腺。并进行了一项前瞻性研究，收集了234例活检前接受甲状腺超声检查患者的数据，甲状腺结节和囊性成分的检出率分别为82%和44%。

3.3 甲状腺超声报告文本预测

Chen等［39］提出了一种基于深度学习的超声文本分类器，用于预测甲状腺良恶性结节。其是一种基于深度神经网络的监督分类方法，该超声分类器是通过带有病理学良性或恶性标签的超声文本而训练的。与传统的随机森林、支持向量机和神经网络相比，该方法在真实医学数据集和UCI标准数据集上的准确性最高，分别为93%和95%。

3.4 颈部淋巴结的智能评估

在颈部淋巴结诊断方面，Lee等［40］利用神经网络训练了定位和鉴别转移性淋巴结节CAD 系统，数据集为812 个颈部淋巴结超声图像，其准确性为83%。随着AI 技术的发展和计算机算力的进步，依据数据的规模及标注与否等特点，深度学习算法发展了很多不同的网络模型训练方式，为超声影像智能诊断模型的训练提供了更多、更为可靠的选择。

4 结语及展望

甲状腺结节在人群中常见，目前其评估主要依靠超声TI-RADS分级系统，近年甲状腺癌发病率增长迅速，甲状腺结节超声检查中，影像医师任务繁重，医师的认知与经验不同，可能导致诊断结果一致性差，增加有创检查及治疗风险，大数据结合AI可有效地解决这项问题。甲状腺癌外科治疗人数的拐点即将出现，新确诊人数一段时间内仍会增加，大数据将使其临床特性更清晰，实现精准诊疗［41］。国务院办公厅2018年颁布了《关于促进“互联网+医疗健康”发展的意见》，将研发基于AI的临床决策支持系统列为关键内容。基于目前甲状腺超声自动化诊断的迫切需求，结合中国AI发展规划，笔者所在陈可欣教授团队构建的用于识别甲状腺癌的DCNN模型，在3个独立验证集均有媲美影像学专家诊断的水平［36］，构建标注的甲状腺结节及颈部淋巴结超声图像数据集，采用深度学习算法分析甲状腺结节及颈部淋巴结超声图像，开发甲状腺结节及颈部淋巴结超声的AI管理系统，有望用来辅助甲状腺结节超声诊断，简化超声医生的工作流程，提高常规临床实践的效率。

AI 的快速发展离不开计算机技术的革新、现代统计学方法的创新和快速增长的可获取数据支撑，多学科团队目前也在进行很多有前景的研究，尤其在医学图像领域。但在研究过程中，研究数据是否能够代表真实世界的异质性，预测模型的研究和临床实际是否进行结合，有限数据训练的预测模式是否可以在不同的临床中心进行推广，临床医生和患者是否认可模型的预测结果，AI 应用于临床诊断是否能够得到批准和认证等问题仍有待解决，而未来从事研究的多学科团队和应用AI进行影像健康研究者，将因解决有关透明度、可重复性、伦理和有效性的一系列问题而受益［42］，而研究者、临床医生和政策制定者的最终目标是能够给患者带来获益。