帕金森病发病机制及诊断、治疗和预防研究的进展分析

吴彩葵

南宁市第八人民医院神经内科，广西南宁 530001

帕金森病属于中老年常见疾病， 同时也是典型的神经系统慢性退行性病变，无法治愈；患者以“肌强直、运动迟缓、静止性震颤”等症状为主要临床表现。 近年来，在多因素的联合作用下，帕金森病临床患病率、致残率居高不下，对患者身心健康、家庭经济以及生活质量造成严重影响[1]。 目前诊断方法局限性较大，所以临床医师主要根据自身经验、 患者具体表现辅助生物标志物检查来确诊该病， 但误诊率较高。 据流行病学显示，全球帕金森病患者已超400 万，且随年龄的增长，帕金森病临床发病率呈攀升趋势； 其中＞50 岁人群，帕金森病发病率高达0.7‰，＞60 岁人群，帕金森病发病率高达3%～5%[2]。 为更好地对帕金森病患者开展治疗，明确帕金森病发病机制至关重要。 此文从分析帕金森病发病机制入手， 对帕金森病的临床诊断和治疗措施进行研究，现报道如下。

1 帕金森病发病机制

经临床研究证实，帕金森病是遗传因素、环境因素以及人口老龄化共同作用的结果， 线粒体功能障碍和氧化应激等，是目前临床证实其的具体机制。

1.1 线粒体功能障碍

线粒体为细胞提供能量，线粒体会通过呼吸作用、氧化磷酸化作用合成三磷酸腺苷， 为细胞生命活动给予能量。 具有线粒体呼吸抑制功能的神经毒素会导致帕金森病患者出现临床表现， 从而确定了线粒体功能障碍同帕金森病发病密切相关， 此结论首次确认是上世纪 80 年代。 研究发现，出现帕金森病临床症状的患者，均进食了含有副产物的毒品，致使成分通过静脉注射从而通过脑血屏障并生成MPP 物质，MPP 物质联合多巴胺转运体被中脑神经元摄取[3]。截至目前，MPTP 及其他线粒体复合物抑制剂（鱼藤酮），仍是目前制备帕金森病动物模型的常用环境毒素。 提取帕金森病患者前额叶线粒体，给予检测后发现，线粒体组分内羰基化蛋白水平增高幅度显著， 证实了线粒体组分会导致机体发生氧化损伤。 以上论述，均证实了线粒体功能障碍会损伤细胞，并诱发帕金森病。

1.2 氧化应激

氧化应激反应是由体内氧化作用、 抗氧化作用失衡而导致的，在氧化应激反应的影响下，机体会产生大量活性氧自由基，触发细胞损伤。 近年来，临床诸多文献报道证实了氧化应激反应与帕金森病的发生和发展，具有密切关系[4]。 研究证实，活性氧自由基的生成，会导致帕金森病患者脑中多巴胺能神经元丢失； 而多巴胺代谢、 谷胱甘肽水平降低均可导致活性氧自由基大量产生。 经证实，线粒体复合物Ⅰ受到抑制后，也会对活性氧自由基的合成产生影响， 而活性氧自由基又可导致 mt DNA 损伤。 而神经元具备一定的高代谢特性，自身承受的氧化负担较高，因此随氧化应激程度增加，黑质多巴胺对神经元的损伤程度也会大幅增加。

1.3 神经炎症

小胶质细胞、 星形胶质细胞激活是中枢神经系统发生神经炎症的重要特点， 中枢神经系统发生神经炎症会产生大量细胞因子以及活性氧， 从而破坏血脑屏障[5]。 经多项临床临床研究证实，在帕金森病的发病以及中脑多巴胺能神经元选择性损伤中， 神经炎症发挥着主要作用。 而在神经毒性的帕金森病模型中已证实，小胶质细胞激活后会生成大量环氧合酶-2 以及促炎细胞因子，激活toll 样受体的同时对通路产生依赖性。 在神经炎症出现早期，开展COX-2 、细胞因子抑制剂治疗可有效对多巴胺神经元退化导致的临床症状进行缓解，因此也有效证实了免疫细胞、炎症分子参与了帕金森病的发生和发展。 在对帕金森病患者进行尸检时发现，黑质区域小胶质细胞被激活，而其他脑区（海马、皮层）的小胶质细胞也有大幅增加，证实了在帕金森病患者的黑质系统，均有促炎细胞因子（IL1-β、IL-2、IL-6、TNF-α 等）增加，从而对血脑屏障进行破坏[6]。

1.4 兴奋性毒性

兴奋性神经毒性学说最早源于帕金森病动物模型。 谷氨酸作为一种典型的兴奋性氨基酸，通过离子型N-甲基天冬氨酸、α-3-羟基等受体对多巴胺能神经元进行作用；而在兴奋性神经毒性（NMDA 受体介导）的作用下，参与了多巴胺能神经元的变性，NMDA 受体可有效对MPTP 黑质多巴胺能神经元的损伤进行阻断[7]。NMDA 受体多存在射神经元中， 兴奋性神经毒性在帕金森病中的作用机制：NMDA 受体活化，钙离子广泛内流，快速堆积在线粒体内，引发线粒体功能紊乱。 同时NMDA 受体兴奋还会对一氧化氮合酶活性进行增强，从而产生神经元毒性作用。

2 帕金森病诊断

经遗传因素、免疫炎性因素的完善研究，证实了以上因素参与了帕金森病的发生与发展， 而进一步明确疾病发展过程中的异常代谢， 可为实验室诊断技术的革新提供理论基础。

2.1 体液生物学标志物

调查发现，在帕金森病病程中，胶质细胞源性神经营养因子、 脑源性神经营养因子等神经营养因子均有参与。 对帕金森病患者外周血表皮生长因子水平进行检测后发现，疾病早期，患者体内的外周血表皮生长因子水平降低；直至疾病发展至中晚期，外周血表皮生长因子表达水平才会逐渐正常；证实了在疾病后期，表皮生长因子具有一定的代偿作用， 可对中脑多巴胺能神经元变性进行阻止和调节[8]。 经研究后还发现，帕金森病患者早期，外周血表皮生长因子同运动症状、非运动症状严重程度之间呈现正相关关系， 因此证实了表皮生长因子可以对帕金森病进行诊断与鉴别诊断。 通过对黑质纹状体多巴胺能神经元功能的评价后显示，帕金森病患者，机体唾液 DJ-1 水平同多巴胺转运体间的摄取量密切相关；例如Hoehn-Yahr 4 级者，体内DJ-1水平明显较1～3 级患者高，证实了DJ-1 也可以帕金森病病程的生物学评价标志物。 微小RNA 是DJ-1 基因表达转录后的调节因子， 若机体遭受的外界氧化应激较为刺激， 细胞内mi RNA 会对DJ-1 基因表达进行下调，从而加剧氧化应激产物，下降细胞存活率[9]。 将帕金森病患者的血浆mi RNA 与正常者对照后发现，帕金森病患者血浆 mi RNA 表达上调异常， 证实了通过血浆mi RNA，可有效诊断帕金森病与正常者。 α-突触核蛋白是组成路易小体的重要部分，可在血清、血浆、脑脊液以及唾液中检出； 因此对帕金森病患者唾液α-Syn水平开展检测，结果示：帕金森病患者唾液中α-Syn 水平与正常者相近。

2.2 神经影像学

临床研究发现，帕金森病患者的学习能力，与背侧壳核功能障碍密切相关， 而受背侧壳核功能障碍的影响，帕金森病患者左侧肢体发病。 证实了f MRI 可以作为增进帕金森病临床症状的评价。 随着临床医疗技术的发展和完善， 经颅脑实质超声已被临床广泛用于帕金森病的诊断中，且诊断价值已经临床证实[10]。 对帕金森病患者开展99mTc-TRODAT-1 SPECT 显像以及黑质 TCS 超声诊断，TCS 超声阳性预测值高达91.67%，证实了TCS 超声可以辅助诊断帕金森病。 而将嗅觉测验结合黑质TCS 超声，用于帕金森病的诊断中，可有效鉴别诊断特发性震颤；将嗅觉减退、回声增强单独或同时诊断帕金森病， 对特发性震颤的鉴别诊断灵敏度仅有 78.4%、29.7%。

3 帕金森病常规治疗

3.1 治疗药物

左旋多巴：严格根据帕金森病治疗原则，多巴胺的临床疗效已被证实， 同时左旋多巴也成为了目前临床治疗帕金森病的最有效药物。 多巴胺制剂无法直接通过体内血脑屏障， 因此使用左旋多巴胺需提高血脑屏障 DA 含量，确保药物发挥作用。 而左旋多巴胺需要透过血脑屏障才可在神经系统中发挥作用， 但在其转化为 DA 同时，也会导致外周性、中枢性不良反应出现[11]。左旋多巴单药治疗剂量一般在1 片，3 次/d。 左旋多巴联合开展普拉克索治疗， 普拉克索单次剂量在0.125～0.25 mg，用药 2 个月。

其中消化系统、 心血管系统功能紊乱属于典型的外周性反应，运动障碍则为典型的中枢性反应。 因此临床在治疗中， 为减少左旋多巴胺单独用药导致的不良反应， 一般会在治疗过程中采用多巴胺脱羧酶抑制剂开展治疗。 最常见的复方制剂有美多巴、帕金宁等。

多巴胺受体激动剂： 多巴胺受体激动剂不会产生自由基，也不会促进氧化应激发生，因此用药后的不良反应较轻， 主要适用于单独治疗症状较轻的帕金森病患者；同时也可与复方左旋多巴合用，总而进一步提升临床疗效。 溴隐亭、培高利特、麦角乙脲等都是典型的第一代受体激动剂代表性药， 与左旋多巴联合使用后并没有显著效果，反而不良反应较重，因此临床使用已明显减少。 目前临床多使用卡麦角林、普拉克索、他利克索等新型选择性受体激动剂， 且逐渐代替了第一代药物的使用。 经临床研究证实，新型药物的治疗，可有效增强机体神经元活性，单独早期治疗患者，不良反应明显降低。

抗胆碱制剂：抗胆碱制剂治疗早期帕金森病，会导致患者出现肌肉震颤等症状；抗胆碱制剂的使用，在提高多巴胺受体协调能力的同时还会导致患者出现视觉、记忆能力下降等反应；但抗胆碱制剂价格低廉，其中以丙环定、苯扎托品最为常见[12]。

谷氨酸受体拮抗剂： 谷氨酸受体拮抗剂可有效改善 神经元中谷氨酸受体活性， 抑制帕金森病患者的临床症状； 但该药属于NMDA 受体拮抗剂中选择性作用较差的一类，其中以金刚烷胺、美金刚最为典型。

腺苷酸 A2A 阻滞剂：利用腺苷酸A2A 受体活性来对神经元功能进行抑制， 同时药物还可补偿帕金森病患者的细胞功能，改善肌肉僵直等症状。

3.2 基因治疗

随着分子生物技术的发展和完善， 在科学技术载体下，基因治疗手段不断完善，可有效改善帕金森病患者临床症状。 目前可以借助转基因治疗、反义 RNA 以及反基因技术对帕金森病患者开展治疗。 在治疗帕金森病中，控制辅酶基因是基因治疗的主要途径，同时还可以植入神经营养因子基因来改善帕金森病合成条件，对受体细胞进行有效[13]。

3.3 物理治疗

对帕金森病患者开展物理治疗， 属于一种辅助疗法，可有效改善帕金森病患者运动障碍症状。

姿势异常： 借助核心稳定训练来可通过改善姿势异常，在提高机体控制能力的同时纠正肌力不衡问题；巴士球、悬吊、仰卧位屈膝抱胸、直立步态行走等都是最常见的核心稳定训练。

步态不稳：借助减重疗法、机器人辅助行走等训练来缓解 步态不稳；注意在步态训练时抬高脚尖，足跟先接触地面[14]。

4 帕金森病预防研究

目前临床尚未完全阐明帕金森病具体发病机制，仅仅通过临床研究认为， 遗传因素是诱发帕金森病的根本原因，在环境因素的诱发下，导致患者出现氧化应激和免疫异常等疾病表现；但随着临床研究地深入，在帕金森病的研究和治疗方面有了显著进展， 因此对帕金森病患者，应要求其尽早确诊并治疗，从而有效预防帕金森病复发[15]。 在实际治疗中，应严格根据患者实际情况逐渐增加药物剂量，必要时开展联合用药原则，在增强治疗效果的同时预防帕金森病复发。