雌激素替代疗法在预防绝经后女性尿路感染复发中的应用

陈 欣 ， 徐晓刚 ，

尿路感染（urinary tract infection）是临床上常见的感染性疾病，全球每年约有1.5亿人患尿路感染[1]。美国每年因急性尿路感染而就诊人数达600万以上，其中67.5%为女性患者。国内报道尿路感染患病率为0.9%[2]，女性患尿路感染的风险是男性的14倍[3]，其感染发生率随年龄增长而明显增加[4]。流行病学研究证实，65～74岁女性发病率为0.07次/年，85岁后增加到0.13次/年[5]。反复发作性尿路感染是指半年内发作≥2次，或每年发作≥3次的尿路感染[6]。女性一生有50%～70%患尿路感染的风险， 20%～30%患反复发作性尿路感染的风险[7]，而且近一半的女性在6～12个月后复发[8]。绝经后女性是较为特殊的患者群体，其泌尿系统感染呈现病情迁延、复发率高等特点。如何预防及减少女性尿路感染复发是目前该领域研究的难点之一。本文将就绝经后女性尿路感染易复发的常见原因、雌激素替代疗法的疗效以及不良反应作一综述。

1 绝经后女性尿路感染易复发的原因

绝经后女性卵巢雌激素分泌明显减少，导致阴道萎缩。临床表现为阴道干涩、瘙痒，性交困难和尿失禁。雌激素可通过刺激阴道上皮分化及阴道乳杆菌（Lactobacillus）增殖，增加上皮细胞内的糖原及糖原分解，保持阴道酸性环境（pH 4.0～4.5），避免泌尿道主要病原——肠杆菌科细菌的阴道定植。有研究通过16S核糖体RNA（16S rRNA）基因测序技术分析泌尿道菌群结构及变化，结果显示女性泌尿道菌群以乳杆菌属（Lactobacillusspp）细菌为优势菌，绝经后尿路感染女性泌尿道菌群表现为乳杆菌属、鞘氨醇单胞菌属（Sphingomonasspp）细菌显著减少及肠杆菌科细菌丰度增加，提示绝经后尿路感染的女性泌尿道菌群结构发生了改变，可能是导致绝经后女性尿路感染发病率升高的重要原因[9]。

在健康育龄妇女中，乳杆菌是阴道菌群中的主要微生物。乳杆菌可能通过多种机制抑制潜在泌尿道病原菌在阴道内定植。首先，乳杆菌通过代谢活动维持正常的阴道酸性环境，保持低pH值本身即具有直接的抑菌作用。其次，一些产过氧化氢的乳杆菌能通过芬顿反应与细胞内的铁发生作用，产生高反应性羟基自由基，诱导蛋白质的硫醇氧化、膜脂质的氧化和DNA的裂解[10]。有研究显示，通过过氧化氢酶处理的无细胞培养上清液抑菌活性明显下降，当乳杆菌中存在高浓度的乳酸时，过氧化氢表现出较强的抑菌活性[11]。除此之外，乳杆菌还可以产生各种细菌素（bacteriocin），在敏感微生物细胞膜上形成短时、非选择性的孔洞（pore），抑制氨基酸的运输并且导致小分子如氨基酸、离子和ATP的释放[12]。因此，绝经后的乳杆菌定植丧失可能会通过上述的一种或多种机制，导致会阴部致病菌增多，增加泌尿系统感染复发的可能性。

雌激素通过作用于尿道内受体，可以增加尿道的血流供应,增加尿道血管张力[13]，而雌激素缺乏会导致局部黏膜的血液循环不良、防御能力下降，增加了细菌感染的风险。雌激素还可以作用于膀胱受体，提高膀胱的收缩力，增加胶原和肌束的厚度[14]。膀胱收缩力降低导致的膀胱残余尿增多也是尿路感染的危险因素之一。此外，雌激素的缺乏会引起阴道肌肉减少，导致维持子宫盆底和膀胱的韧带松弛，进而导致内生殖器的脱垂，而子宫脱垂常伴有膀胱及尿道膨出，压迫尿道。由此引起的尿路梗阻致使患者排尿时不能将膀胱内的尿液排尽，残余尿量增多，膀胱内细菌生长繁殖，继而引起下尿路感染[15]。

2 雌激素替代疗法的疗效

由于上述雌激素和阴道微生物群的重要作用，雌激素替代疗法对预防绝经后妇女尿路感染可能具有积极意义。

1993年Raz等[16]在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中证实有反复发作性尿路感染病史的绝经后妇女，阴道内局部应用雌三醇乳膏出现症状性、经培养证实的尿路感染的发生率较对照组低（试验组每年发生 0.5次，对照组每年发生5.9次尿路感染，P<0.001）。雌三醇是雌二醇体内的代谢物，为主要存在于尿中的一种天然雌激素。雌三醇对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体及子宫内膜并无影响。对阴道上皮角化作用比雌二醇强，能促进阴道黏膜血管新生和阴道上皮损伤愈合[17]。

1999年另一项随机、非盲、平行组设计研究观察了使用雌激素阴道环在阴道内输送2 mg雌二醇用以预防反复发作性尿路感染的疗效，结果显示治疗组女性保持无尿路感染的累积比例明显高于对照组（P=0.008）。经过36周的研究，置入雌激素阴道环的妇女保持无尿路感染的累积可能性约为45%，而对照组约为20%。含雌二醇硅胶阴道环降低了阴道pH值，并有效延迟了首次复发时间[18]。然而，阴道置入雌激素阴道环可能不适用于所有女性，阴道狭窄、子宫脱垂和阴道感染者使用雌激素阴道环可能会增加阴道刺激感或溃疡的发生[19]。

2019年的一项研究证实，阴道雌激素替代疗法在预防已确诊为反复发作性尿路感染的绝经后妇女感染复发方面优于安慰剂。与安慰剂组相比，雌激素阴道环组中6个月内发生尿路感染的病例更少[38% （3/8） 比91% （10/11），P= 0.041]，而雌激素乳膏与安慰剂组之间差异无统计学意义[71%（5/7） 比91% （10/11），P=0.245]。此外，该研究还发现使用雌激素阴道环的依从性优于雌激素乳膏，这可能导致使用雌激素阴道环组患者预防尿路感染的有效率提高[20]。

2003年Raz等[21]还比较了含有雌三醇的阴道栓剂与呋喃妥因口服预防绝经后妇女尿路感染发生的有效性和安全性。在9个月的时间里，86例妇女每周接受2次含雌三醇的阴道栓剂（0.5 mg雌三醇），另85例妇女每天服用1次呋喃妥因（100 mg）。与呋喃妥因组相比，接受雌激素治疗组的尿路感染发生率高于呋喃妥因治疗组，雌三醇组的86例患者共发生124次感染，呋喃妥因组的85例患者仅发生48次感染（P=0.000 3）。雌三醇组有部分患者出现多次发作，仅28例（32.6%）没有尿路感染发作，而在呋喃妥因组中有41例（48.2%）没有尿路感染发作。在使用雌三醇阴道栓剂的妇女中，乳杆菌定植的程度和阴道酸碱度没有变化[21]。该研究提示了使用含雌三醇的阴道栓剂在预防绝经后妇女尿路感染发生方面不如口服呋喃妥因疗法有效，可能与该研究0.5 mg雌三醇阴道栓给药方案剂量偏小，不足以恢复绝经后妇女阴道乳杆菌的种群和降低阴道pH值有关。

1992年挪威研究人员开展了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，其中40名年龄在66～91岁的妇女分别接受了为期4周的雌三醇（每日3 mg口服）或安慰剂治疗，随后接受了为期8周的雌三醇（每日1 mg口服）或安慰剂治疗。尽管雌三醇组和安慰剂组在第1个疗程结束时没有显示出差异，但在第2个疗程后，雌三醇在预防尿路感染方面显示更有效。雌三醇组20名受试者中有15名复发次数减少，而安慰剂组20名受试者中有8名复发次数减少，两组比较差异有统计学意义（P=0.05）。在试验的第1周开始和第12周结束时，分别测量了13名服用雌三醇和17名服用安慰剂的受试者阴道pH值。雌三醇组pH值从第1周的6.5下降到第12周的5.5，而安慰剂组仅从6.6下降到6.5。无论是第12周的pH值（P<0.01）还是第1周与第12周的pH值差异（P= 0.04），雌三醇组与安慰剂组受试者的pH值差异均具有统计学意义[22]。

2008年，Cochrane系统综述数据库的一宗综述评估了其他一些相关研究，包括那些将预防性抗菌药物作为对照的研究，并得出结论：受试者可从阴道雌激素替代疗法获益，但疗效与所用雌激素的种类及疗程相关，依据现有研究结果尚不能推荐一种公认有效的给药方案[23]。

3 雌激素替代疗法的不良反应

Raz等[16]研究显示，局部应用雌三醇不会产生全身效应。尽管雌三醇在阴道给药后会被吸收，根据其药动学特性，研究中局部使用的剂量持续升高血清中药物浓度的风险是可以忽略的。此外，阴道应用雌三醇可使宫颈阴道黏膜正常化，而子宫内膜不受影响，提示局部使用雌激素的全身性作用小。不良反应仅限于局部瘙痒或灼烧感。但后续有研究发现，雌激素与安慰剂、未接受治疗或抗生素治疗相比，局部接受雌激素替代治疗的妇女某些不良事件发生的频率更高，包括乳房触痛；阴道出血或滴血、分泌物增多；阴道灼烧感和瘙痒等刺激症状[23]。

绝经妇女全身应用雌激素替代治疗可能引起子宫内膜的增厚，乳腺上皮细胞增殖、上皮密度增加，甚至引起子宫内膜癌、乳腺癌。但是国内一项为期5年的观察性研究显示，接受最低有效剂量的雌激素替代治疗的72名受试者中无子宫内膜癌、乳腺癌发生，提示最低有效剂量的雌激素替代治疗不增加上述癌变风险[24]，但提倡定期进行妇科常规检查、阴道超声，以及乳腺检查，并通过触诊、B超、钼钯检查三种方法互相补充[24]，以及时发现相关不良反应。此外，患有冠心病且同时服用雌激素的女性在短期内发生严重心血管事件的风险可能会增加[19]。

Orlander等[25]对在英格兰全科诊所就诊的22 000多例老年妇女进行了一项病例对照研究，发现使用雌激素（包括所有外源性雌激素的制剂，如透皮贴剂、乳膏、片剂和植入物等）可增加特定人群首次患尿路感染的风险。子宫状态是与感染风险增加相关的唯一变量。在子宫完整的妇女中，雌激素暴露与尿路感染呈正相关，但对于那些切除子宫的妇女则无相关性。研究人员推测其原因包括：子宫受到雌激素的影响，通过子宫颈改变了局部菌群环境，从而增加患尿路感染的风险；以及这两组患者在雌激素处方上的差异，导致患尿路感染风险的不同，但上述推测尚无可靠研究证据支持。

综上所述，全身性应用雌激素替代治疗可能引起乳腺上皮细胞增殖、子宫内膜增厚甚至乳腺癌、子宫内膜癌以及严重心血管事件，所以以下妇女禁用雌激素替代治疗：①患有乳腺癌或其他雌激素依赖型癌症的妇女；②孕妇；③未确诊的异常阴道出血妇女；④在激素替代疗法或妊娠期间患有活动性血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病的妇女[19]。

4 小结

绝经后女性卵巢功能衰退，雌激素水平急剧下降，引起女性泌尿生殖系统各器官功能下降，导致尿路感染、尿道综合征、尿失禁等疾病多发。随着人口老龄化，绝经后妇女尿路感染患病率逐年增长，大量传统抗菌药物治疗不仅导致病原菌耐药率增加，药物疗效降低，而且增加了老年女性发生不良反应的风险。近年来，国内外探索使用雌激素替代治疗预防绝经后女性尿路感染取得了一定疗效，但雌激素水平的升高会增加乳腺癌、子宫内膜癌及心血管疾病的风险，部分特殊人群接受雌激素替代治疗反而导致尿路感染风险增加，这可能与使用雌激素治疗的给药途径、剂量及时间相关，故需进一步开展临床研究评估使用雌激素替代治疗预防绝经后女性尿路感染的安全性和有效性。