鼻咽癌放疗致颈动脉损伤的研究进展

谢志伟，蔡义侠，黄静

0 引言

鼻咽癌是头颈部恶性肿瘤，对放疗敏感。对于初诊M0的鼻咽癌患者，通过放疗及以放疗为主的综合治疗，5年生存率达80%以上，越来越多的患者可获得长期生存[1]。近年来，研究发现鼻咽癌患者接受颈部放疗后颈动脉狭窄的概率显著增加[2]，并可能导致短暂性脑缺血或脑卒中等脑血管事件的发生[3]。如何正确认识、尽早预防、诊治放疗后颈动脉狭窄，已成为鼻咽癌诊疗中备受重视的一环。本文综述了近年来鼻咽癌放疗致颈动脉损伤的相关研究，意在提醒临床工作者重视该损伤并尽早防治。

1 鼻咽癌颈部放疗可致颈动脉血管损伤

颈部是鼻咽癌放疗的主要靶区，研究发现，鼻咽癌患者颈部放疗后照射野内的颈部血管可表现为狭窄或闭塞，超声等检查可见血管内膜中层厚度改变、扁平斑块形成。Lam等[4]分析了放疗后4～20年及确诊后尚未治疗两组鼻咽癌患者的颈动脉损伤发生情况，发现放疗组颈动脉损伤的发生率显著增加，是未治疗组的近4倍（78.9%vs.21.6%,P＜0.01），且只有放疗组有患者（2/3）发生≥50%颈动脉狭窄。Zhou等[5]报道了72例放疗后超过3年的鼻咽癌患者，其中93.1%（67/72）的患者存在颈动脉狭窄，且37.5%的患者发生明显狭窄。研究结果普遍认为颈部放疗是鼻咽癌患者发生重度颈动脉狭窄的独立预测因子[6]。

放疗技术的进步是否可以减轻放疗后的颈动脉损伤？Liao等[7]回顾了2006—2015年采用不同放疗技术治疗的233例鼻咽癌患者的临床资料，共45例（19.3%）观察到明显的颈动脉狭窄（≥50%），其中调强放疗组和2D-RT组的明显狭窄率分别为14.6%和26.0%（P=0.035），研究认为调强放疗与2D-RT相比显著降低了颈动脉狭窄的发生率。放疗诱发的颈动脉损伤是否与脑血管意外的发生相关？Li等[8]分析了31例具有完整超声随访资料、放疗后发生脑卒中的鼻咽癌患者的颈部血管损伤情况，13例（42%）观察到显著的颈部血管狭窄或闭塞。Chen等[9]的研究亦表明放疗后长期生存的鼻咽癌患者发生缺血性中风的风险显著增加。

综上所述，中、重度的颈动脉狭窄可诱发无症状或症状性的脑血管事件，严重影响长期生存患者的生活质量。放疗技术的改进不能避免颈动脉损伤的发生，但可降低其发生率。

2 放疗致颈动脉损伤的致病机制

组织病理学研究表明，既往接受过颈部放疗的患者颈动脉病变比未接受放疗的患者颈动脉病变炎性反应更轻，纤维化程度更高[10]。现有研究认为，放射线能引起血管壁结构和功能的改变。放疗致颈动脉损伤的机制可概括为内皮细胞损伤和功能障碍，细胞应激，动脉粥样硬化加速及中膜和外膜坏死、纤维化。

血管内皮细胞对放射线高度敏感[11]，是介导辐射诱导的心脑血管疾病的关键细胞。Wang等[12]研究发现辐射可导致严重的细胞损伤和内皮接触功能障碍，减少肌动蛋白细丝的聚合，破坏肌动蛋白的排列，降低乙酰化肌动蛋白的表达。而内皮细胞损伤将导致血管壁通透性增加，纤维蛋白沉积，血小板黏附于血管内皮细胞表面，导致血管闭塞。此外，辐射还能诱导炎性因子和黏附分子的释放，血小板释放血小板衍生生长因子和碱性成纤维细胞生长因子，促进平滑肌细胞增殖和迁移并在内膜继续增殖，随后细胞外基质沉积，导致内膜增厚[13]。被辐射的动脉持续发生炎性反应，单核细胞侵入血管壁并分化成巨噬细胞，进入内皮下间隙并形成泡沫细胞。泡沫细胞与T淋巴细胞和平滑肌细胞一起形成“脂肪条纹”。炎性反应细胞和炎性反应介质的增加，加速动脉粥样硬化进程。

辐射直接或间接地引起细胞应激，包括活性氧（ROS）的产生、DNA损伤、亚细胞器（如内质网和线粒体）损伤和自噬[14]。放射治疗过程中，细胞外环境中水的辐射分解会产生ROS，包括超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢，这些高活性物质对肿瘤细胞和附近的正常组织都有毒性。辐射可通过电离直接损伤DNA，通过产生活性氧间接损伤DNA，从而诱导单链断裂（SSB）、碱基氧化、脱嘌呤、脱嘧啶（AP）位点或是双链断裂（DSB)。质膜脂质双层暴露在辐射和辐射诱导的ROS下，从而导致脂质过氧化，而脂质的氧化损伤与质膜通透性以及膜蛋白和分子运输中断有关。

辐射还可损伤血管外膜，外膜组织出现灶性出血、纤维蛋白渗出和混合性炎性细胞浸润，促进缺血性坏死，导致弹性组织和肌肉纤维的丧失，然后被纤维化所取代[13]。中膜坏死、外膜纤维化和持续的慢性炎性反应不断损伤血管并最终导致管腔变窄[15-16]。

除上述由放射线诱发的血管壁一系列病理反应外，传统的危险因素，如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等，也是放射诱导颈动脉狭窄进程中不可忽视的因素。

3 放疗致颈动脉损伤的影响因素

临床随访发现，与颈动脉损伤相关的脑血管事件多发生在放疗后的数年或数十年，然而有研究发现年轻患者放疗后发生脑卒中的概率要高于中老年患者，而被视为动脉粥样硬化的早期标志的颈动脉内膜中层厚度（CIMT）不仅在放疗后数年发现，在放疗后的早期（6周左右）亦可观察到。那么，影响鼻咽癌放疗后颈动脉损伤发生发展的因素有哪些？

放疗剂量对放疗后颈动脉狭窄（CAS）的影响尚有争议，但倾向于认为剂量增加会加重血管损伤[13]。有研究发现，当全身照射剂量为10～12 Gy时，就可以观察到明显的亚临床血管损伤[17]。Gianicolo等[18]研究了19例完成颈部放疗的患者，颈部照射剂量为25～70 Gy，采用彩色多普勒超声检测CIMT，对照组为19例健康成人。结果表明在25～70 Gy范围内，CIMT随颈部照射剂量的增加而增加（P=0.04）。Strüder等[19]的一项横断面研究比较了96名接受放射治疗的头颈部肿瘤患者和41名未接受放射治疗的头颈部肿瘤患者在特定时间点的颈动脉内膜厚度，结果提示高剂量放射治疗可显著增加颈动脉内膜中层厚度，放射治疗后CIMT呈剂量依赖性增加，并且当放疗剂量大于60 Gy时，毒性无饱和效应。此外一项前瞻性研究也证明，颈动脉辐射剂量与血管损伤所致的缺血性脑血管事件的风险之间存在独立的剂量效应关系[20]。

颈动脉损伤归属为放疗的晚期反应，放疗后间隔时间被认为是放疗后颈动脉损伤的另一重要影响因素。Huang等[21]检测了105例放疗后1年以上的鼻咽癌患者和25例健康对照者的颈总动脉远端内中膜厚度并进行多因素分析，结果提示IMT与放疗后间隔时间呈线性增加。Makita等[22]通过对2007至2016年间111例接受根治性放疗的头颈部肿瘤患者进行随访，发现血管事件5年内发生率为5.4%，而8年内发生率为10.7%。此外，Carpenter等[23]的研究也证明放疗后CAS的发生率随时间推移逐渐升高。

综上所述，放疗剂量及放疗后间隔时间被认为是放疗致颈动脉损伤的主要影响因素。此外，年龄及传统心血管危险因素的数量也被认为是放疗后鼻咽癌患者颈动脉粥样硬化的显著预测因子[24]。

4 放疗致颈动脉损伤的临床诊断

颈部听诊检查颈动脉杂音一直是临床上发现颈动脉狭窄的传统方法。颈部放疗后颈动脉狭窄的大多数患者症状轻微，颈动脉杂音的存在可能是颈动脉狭窄在其他无症状个体中的唯一表现。一项前瞻性队列研究发现，在686例受试者中有4.1%的有颈动脉杂音，而只有2.2%的受试者血流动力学显著狭窄。结果表明杂音听诊特异性较高，为98%；但敏感度较低，为56%；而阳性预测值也较低，仅为25%。因此颈动脉听诊可以作为常规检查，但应进行进一步检查以明确诊断[25]。

彩色多普勒超声（CDUS）以其价廉、无创的特点成为颈动脉狭窄筛查的首选[26]。CDUS技术可以测量动脉中的血流，动脉粥样硬化斑块使动脉变窄，血流速度在斑块积聚点之后增加。因此，知道血流速度就可以确定CAS。但超声检测难以显示流速极低的血流信号，因此对血管严重狭窄患者的诊断存在困难，并且受到人为操作因素的影响。

数字减影血管造影（DSA）早在上个世纪就成为诊断和量化颈动脉狭窄的金标准，克利夫兰诊所的一项研究[27]显示数字减影结果与常规检查结果有很好的相关性（敏感度95%，特异性99%，准确性97%）。但是，DSA是一种侵入性方法，具有一些局限性，有神经系统并发症的风险。随着技术的发展，DSA的诊断作用已被诸如超声检查、CT血管造影（CTA）和磁共振血管造影（MRA）等非侵入性技术所取代。Anzidei等[28]研究表明CTA和MRA可以用来识别颈动脉的动脉粥样硬化损害，具有很高的准确性、敏感度和特异性。其中CTA和MRA敏感度分别为95%和93%，特异性分别为98%和97%。CTA（97%）和 MRA（95%）的准确率也明显高于CDUS（76%）。并且CTA具有空间分辨率高、成像快和易于钙化斑块识别的优点，因此对于有手术可能的重度颈动脉狭窄患者，CTA的诊断价值优于CDUS及MRA。

总的来说，CDUS的准确率虽不及CTA、MRA和DSA，但出于对医源性损伤、操作成本及时间的考量，CDUS一般作为颈动脉狭窄筛查的首选。

5 放疗致颈动脉损伤的防治

颈动脉狭窄的防治取决于症状的出现和狭窄的程度，应积极降低危险因素，阻止颈动脉斑块的发展，包括戒烟、控制体重、控制血糖、控制高血压及改善血脂等。他汀类药物可用于严重斑块形成和颈动脉狭窄患者的抗血小板和降脂治疗，他汀类药物可以调节照射后内皮细胞的功能性血栓形成特性，在辐射暴露后具有功能性抗炎作用，可通过抑制内皮功能障碍来限制放射性动脉粥样硬化、纤维化和血栓形成的启动和进展[29]。此外，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂被发现可以减少颈动脉狭窄患者的CIMT增厚和卒中风险[30]。有研究还发现，给大鼠输注间充质干细胞可减轻辐照动脉的新内膜形成，血管炎性反应和纤维化[31]。尽管间充质干细胞的抗辐射作用已得到证实，但其对人颈动脉放射治疗后的作用仍有待进一步研究。

有症状的CAS患者（＞50%～70%）或重度CAS患者（＞70%）可能需要颈动脉内膜切除术、颈动脉成形术和支架植入术。研究表明，放射诱发的颈动脉狭窄患者可以安全地接受颈动脉支架置入术或颈动脉内膜切除术[32]。颈动脉内膜切除术是一种开放的手术，鉴于开放性手术可能出现的伤口并发症及神经损伤，颈动脉血管成形术和支架置入术（CAST）已被认为是治疗放射性颈动脉狭窄的一种有吸引力的微创选择。然而也有研究认为颈动脉支架置入术虽然侵袭性较小，但它似乎比颈动脉内膜切除术会导致更多的再狭窄。Renard等[33]回顾了1998—2017年接受颈动脉内膜切除术治疗的128名患者。3年初级通畅率为96%，3年无神经事件发生率为98%。结果提示开放性手术的脑血管事件和再狭窄的发生率很低，颅神经损伤似乎不应该成为一个令人担忧的问题。而在一项多中心研究中，经过10年的随访，1 262例接受支架置入术的患者和1 240例接受开放性动脉内膜切除术的患者在围手术期卒中、心肌梗死或死亡和随后的同侧卒中风险方面没有显著差异。术后同侧卒中的发生率在不同组之间也没有差异[34]。因此，颈动脉内膜切除术和支架置入术各有优劣，血运重建治疗的选择应该根据个人情况来考虑。

由上可知，对于放疗致颈动脉损伤的防治，应从降低危险因素、他汀类药物及血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的运用、手术方式的选择等方式入手。而间充质干细胞对人颈动脉放射治疗后的作用有待进一步研究验证。

6 结束语

放疗对于鼻咽癌患者是十分有效的治疗方式，但有发生颈动脉狭窄的危险，并且随着时间的发展可能发生脑血管事件，建议放疗后的患者定期复查，使用彩色多普勒超声检测颈动脉情况，并且积极改善危险因素。对于已经出现症状或者颈动脉狭窄较为严重者，应积极采取治疗，如他汀类、血管紧张素抑制剂等药物治疗或是颈动脉内膜切除术、支架置入术等手术治疗。除此之外，有关放疗致颈动脉损伤的研究还有诸多领域值得探索，如颈动脉所能耐受的安全剂量、有效的监测和预防措施、发病的具体机制等等，都是能使患者获益的研究重点。