血小板减少症与VEGF相关性的研究进展

佟学颖，刘依侬，刘思奇，吕 飞，孙轶夫，芦小单,4 (.吉林省临床检验中心，吉林 长春 00；.吉林大学第二医院，吉林 长春 0000；.长春师范大学，吉林 长春 00；4.吉林省人民医院，吉林 长春 00)

血小板是血液的重要组成部分，能够参与血栓形成和伤口修复，在炎性反应、免疫等生理过程中也发挥着重要作用。血小板在凝血过程中具有重要作用。受血小板生成素(TPO)的调节，血小板由骨髓中的巨核细胞发育而来，成熟后在血液中循环,血小板是防止出血的第一道防线，是凝血途径的一部分。血小板减少是一个常见的临床问题，血小板计数结果小于100×109/L被称为血小板减少症。血小板计数较低时会产生黏膜、皮肤、消化道等部位出血[1]。血小板减少程度具有不同的临床表现，正如皮肤出现血色斑点、淤青斑点、牙龈出现渗出血液的状况、鼻子出现鼻衄，以上均为轻度血小板减少的症状。而重度血小板减少的症状则不同，患者可出现颅内出血、肾脏出血、呕血等[2]。血小板减少症在我国具有较高的发病率，免疫性血小板减少性紫癜(ITP)是其中与免疫、遗传等因素相关的疾病。对于血小板生成途径和血小板减少症病因的研究能够为寻找新的临床诊疗策略提供理论依据。目前主要治疗方案为糖皮质激素治疗，以及免疫抑制剂或脾切除，都存在一定的局限性和副作用。本文就血小板减少症的各种病因及ITP与VEGF之间的关系进行了综述及讨论，为围绕以VEGF为靶点的诊治策略开发提供新思路。

1 血小板的来源

骨髓的造血组织是巨核细胞的来源，造血干细胞定向分化变成巨核细胞，巨核细胞是血小板的生产者[3]。血小板的前体是包裹着巨核细胞膜的成分，与巨核细胞的胞质脱离后，发育形成成熟的血小板。骨髓造血组织中的血窦将血小板送入血液循环系统中，新生的血小板约有三分之一被贮藏在脾脏中[3]。研究表明，每一个巨核细胞能够制造出每立方毫米200～8 000个血小板，贮存的血小板和循环中的血小板可以通过血液循环系统进行交换更新，维持其在血液循环系统中的含量。在肾脏和肝脏中，能够产生并分泌促血小板生成素(TPO)，促进巨核细胞形成和分化，对血小板生成起到调节作用。笔者在前期工作中发现，在抑制VEGFA表达的小鼠体内，血小板增多，凝血时间显著缩短，提示VEGFA在调控血液细胞分化发育过程中可能发挥重要作用[4]。

2 血小板生成减少相关疾病

造成骨髓血小板生成减少的原因主要包括遗传和环境因素两方面。遗传性血小板减少症主要有先天性伴畸形无巨核细胞血小板减少症、Bernard-Soulier综合征、Fanconi贫血、May-Hegglin异常等。获得性血小板减少疾病是由于环境因素导致而于后天获得的，主要包括：再生障碍性贫血(AA)、骨髓病变、放化疗、巨核细胞再生障碍、病毒感染等[5]。当血小板数量不足或生成能力较低时，我们通常考虑到的原因是骨髓内巨核细胞的增殖及生长成熟是否遇到障碍，骨髓病因的诊断需要对细胞数目和形态学进行评估。血小板被破坏的常见原因主要有免疫因素和非免疫因素。其中与免疫因素相关的主要有HIV感染、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、输血后血小板减少、周期性血小板减少等；非免疫因素引起的血小板减少主要包括：妊娠、感染、药物引发、血管瘤-血小板减少综合征等[6]。

在临床检验中，血小板计数偏低引起血小板假性减少，主要原因可能包括冷凝集现象、血小板卫星现象、EDTA、巨大血小板、药物因素等，以及临床常见的高脂血症、高血压、糖尿病等疾病伴随的血脂异常，导致在血细胞计数过程中发生血小板假性减少[7-8]。脾脏负责清理衰老的血小板，血小板每日约更新总量的1/10，十天左右完成一次彻底的更新[9-10]。在衰老血小板的清除过程中出现问题，则引起血细胞计数中发生血小板分布异常，常见的原因主要有肝硬化、骨髓纤维化引起的脾大等疾病。

3 免疫性血小板减少性紫癜(ITP)

ITP又被称为特发性血小板减少性紫癜，最早在1956年被报导于美国医学杂志，至今全球平均流行率仍然接近每十万人有10例ITP患者[11]。这是一种与自身免疫相关的出血性疾病，具有组织器官特异性。当人身体生产抗血小板自身抗体，促使单核巨噬系统对血小板进行大量破坏，从而导致血小板减少。ITP多发于育龄期女性，并在妊娠期大概率复发，其发病率显著高于男性患者，因此激素水平可能与ITP这种疾病密切相关[12]。另外，ITP患病人群中经常伴随甲状腺疾病，提示ITP与甲状腺功能具有相关性[13]。目前普遍认为其发病机制主要涉及体液免疫、细胞免疫和氧化应激等方面。大多数ITP患者血浆中存在血小板特异性IgG抗体，能够识别血小板和(或)巨核细胞的抗原表位，如GPⅡb-Ⅲa、 GPⅠb-Ⅸ以及GPⅠa-Ⅱa。巨噬细胞参与了对于血小板和巨核细胞进行吞噬破坏的过程[14-15]。

ITP患者通常存在T淋巴细胞亚群失衡，调节性T细胞、调节性B细胞出现免疫耐受功能缺陷，滤泡辅助性T细胞失衡等[16-19]。同时有研究发现，氧化应激参与了ITP的病理过程，ITP患者经抗氧化剂治疗半年后，出血评分及血小板计数都得到了明显改善[20]。

4 ITP的治疗

2019年底，美国血液学会曾发布ITP诊治指南，中华医学会血液学分会血栓与止血学组和儿科学分会血液学组也曾出版中国的专家共识[11]，提出ITP治疗的目标是提高患者血小板计数达到安全的水平，尽可能避免出血时间发生。

目前一线治疗方案为糖皮质激素治疗，存在一定的局限性和副作用，出现包括骨质疏松、股骨头坏死、高血压、糖尿病等不良反应。二线治疗方案主要是各类免疫抑制剂治疗，易发感染，而脾切除更伴随许多短期和远期并发症的风险[11]。一项世界范围内调查的结果显示，ITP对健康相关生活质量(HRQoL)影响较大，71%有ITP经验的血液学家认为患者HRQoL受到中度至严重损害[21]。ITP相关医患担忧的主要问题包括血小板计数的波动、对疾病恶化的恐惧、对突发出血和死亡的恐惧、社交和性生活方面的损害，并且希望能够避免免疫抑制。目前，二线治疗药物血小板生成素受体激动剂(TRA)口服小分子药物艾曲波帕在国内已经获批。该药物在原发性ITP老年患者的疗效和安全性方面进行评估，发现TRA 对 ITP 老年患者有效，几乎没有出现致命的出血或其他并发症[22]。但该研究提示，有血栓形成史的患者应谨慎使用TRA。

5 ITP与VEGF的相关性

血管内皮生长因子A(VEGFA)能够特异性调节血管内皮细胞通透性，促进血管内皮细胞生长，许多新的研究表明，VEGFA还参与调控脂肪、肾脏、肝脏、神经等组织器官功能[23-24]。很早就有学者发现ITP与血管内皮细胞关系密切，Nakajima等研究发现，将ITP患者血清、缓解期ITP患者血清和正常人血清分别加到正常培养的血管内皮细胞中，ITP患者血清加入血管内皮细胞后，其生长能力和DNA合成能力均低于正常人和缓解期ITP患者血清[25]，提示ITP患者血管完整性受损和血管壁修复异常可能是血小板减少的原因之一。以豚鼠抗小鼠血小板血清造模的ITP小鼠模型为研究对象，发现模型组小鼠的VEGF含量显著降低，强的松治疗组VEGF含量较ITP模型组明显升高[26]，提示ITP模型中存在血管内皮损伤，VEGF水平较低，细胞功能受损，治疗后VEGF水平显著升高，出血症状明显改善，细胞功能得到恢复。

6 展望

综上所述，血小板减少和ITP严重危害全面健康和患者生活质量，ITP自发缓解者数量微乎其微，ITP还具有一定危险性，患有重度ITP血小板减少的儿童会有一定概率出现颅内出血死亡。激素治疗或脾切除，但有1/3的患者治疗后未见效果，临床上急需精准靶向ITP治疗的药物或疗法。VEGF参与ITP发生发展过程，其中的机制还有待更细致和有针对性的研究。在ITP早期诊断的患者中，围绕VEGF靶点进一步研究VEGF及其受体参与调控ITP疾病发生和进展的机制，对于血小板减少症的治疗具有重要意义。