性激素在老年男性骨质疏松发病及治疗中作用的研究进展

罗娜 孙般若 李春霖

解放军总医院第二医学中心内分泌科，北京 100853

近年来，随着中国人口老龄化程度的持续加深，老年人群的健康问题获得越来越多的社会关注。截止2019年末，我国65岁及以上人口比重已达12.6 %。根据疾控中心与中华医学会2018年的调查结果，我国40～49、50～64、65岁以上人群OP患病率分别为3.2 %、19.2 %和32.0 %。而在65岁以上人群中，男性OP患病率为10.7 %，女性则为51.6 %[1]。只有不到10 %的男性患者接受了OP的药物治疗，治疗率严重不足[2]。OP患者骨折风险增加，OP性骨折可能导致患者致残甚至死亡，尽管男性OP患病率比女性低，但男性OP性骨折发生率和骨折后死亡率均明显高于女性[3]，严重影响患者生活质量，缩短预期寿命，增加社会的经济负担。

OP的发病涉及遗传因素、营养状况、生活方式、激素水平等多个方面，其中，性激素与该病关系密切。女性OP患病率远高于男性，且女性围绝经期骨量断崖式下跌，PMOP伴随着明显的雌激素水平变化，因此，早年的性激素与OP相关研究更多地聚焦于女性患者。近年来随着研究的深入，越来越多的证据表明年龄相关的性激素水平下降在男性OP发病中同样起到重要的生理作用，其在治疗中的前景也逐渐受到广泛关注。本文就性激素在老年男性OP发病及治疗中的作用进行回顾和总结。

1 性激素对男性骨代谢的调节机制

1.1 雌激素对男性的骨保护作用

男性体内的雌激素20 %由睾丸生成，80 %由睾酮在脂肪、大脑、皮肤、骨骼等组织经芳香化作用转化而来[3]，发挥着重要的骨代谢调节作用。通过核受体ERα、ERβ和G偶联蛋白受体GPER，雌激素调控着数千个基因，从而实现对包括骨骼在内的多种组织器官的调节[4-5]。骨形成方面，雌激素通过ERα调节成骨细胞分化过程中转录因子或信号转导途径的活性，促进其自噬，减少其凋亡，延长其寿命，提高成骨细胞成活率和矿化能力[6]。骨吸收方面，雌激素可以通过Fas/Fas L通路介导，促进破骨细胞凋亡[5]；通过Wnt/β-catenin信号通路介导，减少破骨细胞生成[3]；又可以通过RANKL/OPG途径抑制破骨细胞分化[5]；还能够抑制成骨细胞和免疫细胞分泌的IL-1、IL-6、TNF-α等骨吸收因子，间接抑制破骨细胞的增殖、分化，降低其活性[7]。通过上述机制，雌激素得以促进骨形成，抑制骨吸收，从而对骨骼起到一定的保护作用，对抗骨质流失。

1.2 雄激素对男性的骨保护作用

雄激素在男性生长发育、性征维持、生育行为等方面发挥重要作用，同时也参与骨骼、肌肉、心血管系统的代谢及生理活动的调节。雄激素主要通过以下方式对骨代谢进行调节：一是直接转化为雌激素起作用；二是通过雄激素受体，参与TNSALP、SOST等多种骨代谢基因的调控，促进成骨细胞分化，调节骨基质的产生，促进细胞外基质蛋白的合成，并刺激成骨细胞矿化[8]；此外，雄激素还通过FGF、IGF-1等生长因子介导，增强成骨细胞的有丝分裂作用。通过调节成骨细胞RANKL/OPG途径，间接影响破骨细胞形成和存活，抑制骨吸收[9]。对于老年男性来说，雄激素对骨量的维持至关重要，有助于防止骨质丢失。

1.3 男性体内也存在着少量的孕激素

近年来，在动物模型中的一系列研究[10]表明，成骨细胞和破骨细胞均表达孕激素受体PR，孕激素对骨代谢可能存在调节作用。PR基因敲除的雄性小鼠骨吸收减少，提示孕激素对男性骨量的维持可能起到负性调节作用，但具体机制目前还未明确，尚需更多、更深入的研究加以阐明。

2 老年男性的性激素水平变化与OP的关系

随着年龄的增长，男性各项身体机能和器官功能逐渐衰退。衰老导致下丘脑-垂体-睾丸轴功能降低，睾酮分泌随之减少[11]。不同于女性围绝经期雌激素水平的断崖式下跌，男性衰老过程中的性激素水平下降是渐进的、缓慢的。健康青年男性的血清睾酮水平约为10～30 nmol/L(288～864 ng/dL)[12]，从30岁开始，每年下降1 %～2 %[11]。大多数老年男性的血清总睾酮水平维持在200～300 ng/dL，但性激素结合蛋白(SHBG)随衰老而增加，导致睾酮的生物可利用水平进一步下降[3]。男性体内80 %的雌激素由睾酮与雄烯二酮经芳香化产生，雌二醇水平主要依赖于睾酮水平，因此，血清雌二醇水平的下降与血清睾酮的下降平行[11]。

性激素水平的下降，伴随而来的是其促骨形成、抗骨吸收的骨保护作用减弱：成骨细胞寿命缩短，凋亡增加，矿化能力下降；破骨细胞生成增加，凋亡减少，活性增强。此外，雌激素和雄激素的减少导致骨骼细胞中活性氧(ROS)增加，而高ROS水平造成蛋白质、脂质和DNA受损，抑制成骨细胞的形成[3]，也在一定程度上促进了骨质疏松的发生。

性激素水平下降伴随着骨质的流失，对男性来说，这一改变主要发生在骨皮质部分，骨小梁体积的减少引起骨密度降低[13]。针对老年男性进行的一系列队列研究发现，较低的血清雌二醇、睾酮水平及高SHBG水平与低骨密度及骨折发生之间存在关联，其中，雌二醇、SHBG与之相关性较睾酮更强[14]。

值得注意的是，雌二醇和睾酮水平必须大幅下降才能影响骨骼。Finkelstein等[15]在其研究中发现，在男性当中，雌二醇和睾酮水平对骨密度的影响存在一定阈值，雌二醇水平高于10 pg/mL，睾酮水平高于200 ng/dL通常就足以防止男性骨吸收增加和骨密度降低。

3 老年男性OP的性激素相关药物治疗

由于女性OP的高患病率与相对充分的研究数据，目前的抗OP药物大多针对女性患者，对男性OP的疗效数据较少。现有证据显示，双膦酸盐仍然是男性OP的一线治疗药物[16]。近年来，性激素及其受体在骨代谢和OP发病中的重要作用逐渐明晰，为OP的治疗提供了新的思路。雌激素是临床最早用于OP治疗的药物之一，也是目前女性OP治疗的常用药物。但由于男性并不存在类似女性“围绝经期”的雌激素水平急剧下降，加之雌激素补充对男性心血管系统等方面的潜在风险，雌激素并不被推荐用于男性OP的治疗。选择性雌激素受体调节剂(SERM)和雄激素在男性OP治疗中的应用已有相关报道，选择性雄激素受体调节剂(SARM)的研究起步较晚，但对男性OP治疗也存在一定潜力[17-19]。

3.1 SERM

SERM目前多用于PMOP的治疗，尚未被FDA批准用于治疗男性OP。人工合成的SERM如雷诺昔芬、托瑞米芬，能够选择性作用于不同组织的雌激素受体，在雌激素反应组织(如乳腺和子宫)中充当雌激素受体拮抗剂，但在骨骼中充当激动剂[20]，对骨吸收产生抑制，减少骨量流失。SERM有助于增加不同部位的骨密度，特别是腰椎、全髋关节和股骨颈，其疗效和安全性更优于雌激素本身[21]。对男性而言，SERM还能拮抗雌激素对下丘脑产生的负反馈作用，刺激垂体的促性腺激素和睾丸的睾酮分泌[22]，从而提升血清睾酮水平。SERM在男性OP动物模型中的研究早已得到了积极的结果[23]，近年来，也有学者尝试性地将其应用于男性OP患者，尤其是前列腺癌雄激素剥夺的OP患者，经过1～2年的托瑞米芬治疗，受试者腰椎和髋关节骨密度显著上升，骨折风险也明显下降[17]。尽管如此，目前SERM仍然尚未被正式批准用于治疗男性OP。还应开展更多的研究，比较SERM和其他OP药物的疗效，以验证其在男性OP患者中的安全性和疗效。

3.2 雄激素

目前可用的睾酮制剂包括口服、肌注、经皮制剂，其中，以肌注制剂最有效，也最安全[24]。然而也有观点认为，应将经皮制剂作为首选，因为注射会使睾酮水平立即达到一个峰值，之后不断下降，而透皮贴片和凝胶的药物释放则是缓慢而持续的[18]。在中老年男性中应用睾酮替代治疗(TRT)可使骨密度增加已得到比较广泛的认可，尤其是在迟发性性腺功能减退症(LOH)患者中，TRT可使其在OP方面获益，无论基线是否存在真正的OP，都能增加骨密度[18]。Snyder等[25]在其研究中发现，睾酮水平较低的老年男性接受睾酮治疗后，其骨密度和骨强度显著增加，且脊柱部位的骨密度增加高于髋部。值得注意的是，睾酮水平正常的老年男性采用TRT并不会对骨密度造成影响[18]。因此，TRT仅被推荐用于睾酮水平低于200 ng/dL、骨折风险高的男性。虽然睾酮替代治疗可使骨密度增加，但有研究表明，TRT会导致冠状动脉斑块体积增大以及静脉血栓风险增加[26]，由于在前列腺和心血管安全性上存疑，目前并不推荐常规使用雄激素替代疗法来改善骨健康。TRT预防和治疗男性OP的价值仍有待更全面临床评价。此外，现有的研究都不足以证明TRT可以降低骨折风险。因此，还需要更大规模、更长期的试验，以探究雄激素治疗在老年男性OP患者中是否必要，以及是否能降低骨折风险。

3.3 SARM

上世纪90年代，距SERM问世已经过去了数十年，SARM终于被人们首次发现[27]。此后，关于SARM的各项研究逐渐展开，以期开发其在男性性腺功能减退、骨质疏松、脂肪代谢、肌肉萎缩等方面的应用潜力。参照SERM的骨保护作用机制，SARM在理论上也很有可能促进雄激素对骨骼的有益作用，并且对前列腺、心脏和肝脏的不良反应相对较小[28]。事实上，SARM在动物模型中确实能够增加雄性大鼠的骨骼强度[19]。近年来，许多制药公司积极研发各种SARM制剂，其中，武田雅培制药针对雄激素受体的LGD2941配体研制相应SARM制剂，用于骨质疏松的一期临床试验，但到目前为止尚无重大进展[29]。相关药物能否顺利面世，又是否适用于老年男性OP的治疗，仍有待时间的验证。

4 结语

性激素对老年男性骨骼代谢起到了重要的作用，雄激素和雌激素都能够抑制骨吸收，促进骨形成，其中，又以雌激素的作用更为显著。老年男性体内性激素水平下降，与其OP的产生有着密切的关系。老年男性骨质疏松的治疗首先是生活方式的干预，如均衡营养、戒烟限酒、增加日晒、适当运动。药物治疗方面，根据《中国老年骨质疏松诊疗指南( 2018)》[15]，包括钙剂和维生素D的补充，以及双膦酸盐、骨合成代谢药物特立帕肽、RANKL抑制剂地舒单抗、甲状旁腺类似物(parathyroid hormone analogue，PTHa)、降钙素类药物、维生素K2及某些经国家药品监督管理局批准的中成药如仙灵骨葆胶囊等的合理应用。学者们一直在探索性激素及其选择性受体抑制剂对于老年男性OP的治疗。现阶段，TRT的使用仅限于睾酮水平<200 ng/dL且对上述药物存在禁忌症的男性[28]，SERM与SARM虽然对增加骨密度和骨强度存在一定作用，但在降低骨折风险方面缺乏临床证据。性激素相关药物对男性OP治疗的临床试验仍处于不断完善当中，有望于近年内应用于临床实践，为广大患者带来福音。