深度烧伤导致的慢性难愈性创面治疗进展

李 林,赵永健

[南开大学附属医院(天津市第四医院)烧伤整形科，天津 300222]

由深度烧伤所导致的慢性难愈性创面一直是烧伤整形科临床诊疗的重点和难点之一。深度烧伤最终发展成为慢性难愈性创面的原因很多，我国比较常见的原因是由于治疗不及时或治疗方案不专业导致延误治疗而形成慢性难愈性创面。我国对于烧伤的医学知识普及偏少，导致患者对烧伤认识不足，无法区分浅度烧伤和深度烧伤，将很多的深度烧伤误判为浅度烧伤，早期仅进行简单处理，或对创面局部变化反应不及时，待局部病情发展到非常严重的时候才进行就诊。这就导致很多深度烧伤的组织在早期不能得到很好的改善，从而进一步形成凝固性坏死[1]致使创面加深。同时，由于对创面日常护理的欠缺甚至是缺失，例如不重视抬高患肢，长时间压迫创面等，导致创面缺血缺氧情况加重[2]，也会使得创面加深。此外，部分深度烧伤病人，特别是一些老年患者，会合并有糖尿病血管病变、老年性血管硬化闭塞等问题，导致创面局部循环较差甚至是出现障碍，也会进一步加深创面[3]。这些情况最终导致了难愈性创面的出现。而对于慢性难愈性创面治疗方案也受到很多因素的影响，例如是否合并深部组织的外露，慢性难愈性创面所处部位，甚至患者本人的意愿等等。而据统计，美国每年在治疗难愈性伤口方面的费用大约为1589亿元人民币(约250亿美元)[4]。而随着我国逐步进入老龄化社会，每年在难愈性创面的治疗的花费也在逐渐上升[5]。所以针对这一难题，在如何缩短创面愈合时间，减少整体治疗费用，减轻患者的医疗负担，提高患者愈后的恢复质量等方面进行了广泛的研究。目前临床采用多种药物(表皮细胞生长因子，成纤维细胞生长因子，巨噬细胞生长因子等)，敷料(智能水凝胶敷料、硅藻盐敷料、银离子抗菌敷料等)及方法(激光治疗方案，负压创面治疗技术，高压氧治疗等)来进行综合治疗。本文结合国内外的慢性难愈性创面治疗和研究情况，针对其机制、治疗方案及展望等方面进行综述。

1 深度烧伤导致的慢性难愈性创面的病因

慢性难愈性创面是指在机体皮肤及皮下组织损伤后，由于外部或内部因素作用，接受4周及以上的系统治疗后，仍无法通过自身组织修复过程达到结构及功能完整，且无明显愈合倾向的创面[6]。慢性难愈性创面[7]根据病因可以分为八种类型:①压力性溃疡；②血液病；③血管供血不足；④恶性疾病；⑤代谢性疾病；⑥感染；⑦炎性反应紊乱；⑧其他人为因素。其中压力性溃疡、静脉性溃疡、糖尿病性溃疡是最常见的 3 种，占慢性创面的 70%左右[8-9]。当然也有研究认为，创伤在使患者的相关组织受到损伤时,引起创面代谢物质积聚、局部缺氧或缺血等情况，当局部发生小血管痉挛和微循环障碍时，这种情况会出现进一步加重,最终导致炎性反应失控,使创面肉芽的生长受到限制,阻碍了创面的正常愈合[10]。

2 深度烧伤导致的慢性难愈性创面的治疗

对于深度烧伤后导致的慢性难愈性创面，传统的治疗方法主要是通过局部创面换药，手术清创，皮片移植或皮瓣转移修复等手段封闭创面[11]。近年随着研究的深入，发现改善创面局部血运：改善局部组织缺血缺氧状态，控制自由基的生成，避免缺血再灌注损伤；应用生长因子；促进成纤维细胞，胶质细胞，内皮细胞等再生和增殖，促进毛细血管新生，促进肉芽组织生成[12]；促进表皮爬行等方面，是防止慢性难愈性创面形成，促进其愈合的重点。

2.1生长因子的应用：在过去的几十年中,生长因子作为细胞生长、增殖、迁移和其他细胞过程中的关键信号调节因子得到了发展。目前临床上用于治疗深度烧伤导致的慢性难愈性创面的常用生长因子包括:表皮生长因子、神经生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子、粒-巨噬细胞集落刺激因子、血管内皮生长因子等[13]。

2.1.1碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 主要由巨噬细胞、内皮细胞和血小板分泌的具有促分裂和生长维持作用的生长因子。其可以在促进成纤维细胞增殖的同时，通过刺激新生血管内皮细胞的增殖和迁移进而促进肉芽组织形成。研究表明外源性 bFGF 通过细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路激活 c-fos 介导血管内皮细胞的迁移活性，使肉芽组织中血管形成能力增强，有助于加速创面愈合[14]。现在用于深度烧伤导致的慢性难愈性创面主要有重组牛碱性成纤维细胞生长因子及重组人碱性成纤维细胞生长因子。

2.1.2表皮生长因子(EGF)：EGF主要来源于单核-巨噬细胞，通过与表皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等表面的特异受体结合并刺激其分裂增殖。EGF可以通过促进肉芽组织形成及伤口的再上皮化，加速创面愈合。 Hong等[15]通过局部应用EGF治疗慢性糖尿病足部创面有明显疗效。付小兵等[16]研究发现，表皮生长因子可以诱导表皮干细胞加速定向分化，从而使得细胞加速增殖再生，从而使得创面的再上皮化提速。

2.1.3粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)：rhGM-CSF是一种可以调节巨噬细胞的生长因子，在对于多种急慢性创面的修复有促进作用[17]。它通过增加中性粒细胞和单核巨噬细胞的吞噬和分泌，一方面可以促进机体的自溶性清创，加速新生血管的生成，促进肉芽组织的生长；另一方面可以促进多种细胞因子的分泌，加速创面的再上皮化，缩短创面愈合时间[18-19]。

2.1.4血管内皮细胞生长因子(VEGF)：VEGF首先被发现于肿瘤细胞中，其能明显促进内皮细胞增殖和血管形成，增加毛细血管的通透性。后面又发现VEGF还可以为成纤维细胞的增殖提供营养物质，这些都可以加速肉芽组织的形成。Howdieshell等[20]发现VEGF的缺失会严重阻碍难愈性溃疡创面血管新生，从而影响创面肉芽生长。燕晓宇等[21]研究证实，延长创面VEGF表达时间，可以对创面愈合产生积极影响。

2.1.5血小板源性生长因子(PDGF)：PDGF是由巨噬细胞、血小板、血管内皮细胞等合成，它可以刺激与伤口修复有关的细胞增殖，促进肉芽组织的形成。PDGF可以刺激和诱导成纤维细胞的分化和再生，并刺激其分泌多种细胞因子，促进细胞基质成分合成和分泌[22]，还能在体内激活巨噬细胞合成 bFGF来诱导毛细血管的增殖，加速伤口愈合。曹卫红等[23]研究发现，PDGF-A和PDGFR-α表达出现明显减弱时，创面愈合会更加的困难，更容易导致慢性难愈性创面。

2.1.6转化生长因子-β(TGF-β)：TGF-β由淋巴细胞、单核/巨噬细胞、血小板等合成并释放。TGF-β主要是通过提高蛋白酶抑制剂水平阻止细胞外基质降解来促进创面修复，还可以促进成纤维细胞的增殖。TGF-β有多个亚型，其中TGF-β1可以促进成纤维细胞增殖，促进Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的合成，因此被认为在创面愈合中有重要作用。Brown等通过实验敲除小鼠TGF-β1 基因后，小鼠的表皮再生能力出现了明显的减弱，而且最终导致慢性难愈性创面[24]。

事实上,对于不同生长因子在伤口愈合中作用的研究一直是临床研究的重要方向之一。不同的生长因子可以促进有利于伤口愈合的不同类型细胞的增殖和迁移，同时可以诱导新生毛细血管的生成，减轻局部创面的炎性反应，促进肉芽组织的生长[25]。但是尽管生长因子在创面修复中发挥着重要作用,但仍然有其缺点，例如半衰期短、易破裂、价格昂贵等。因此,如何更加高效的使用生长因子，也逐渐进入了开发序列，可以持续释放生长因子的控释技术也开始在烧伤导致的慢性难愈性创面的治疗中得到应用[26]。

2.2创面床的处理：“创面床准备(Wound bed preparation,WBP)”的概念其实早在2003年就已经由DOUGLASS提出，即通过纠正可能延迟创面愈合的全身和局部因素，从而促进创面愈合的系统治疗方法[27]。我们都知道创面愈合其实是一个复杂的过程，具有一定的连续性和综合性。创面床准备理论认为创面的处理需要遵循TIME模式，即4个重要方面:T(Tissue management，伤口组织处理)，I(Inflammation & infection，炎性反应和感染的控制)，M(Moisture balance，湿度平衡)，E (Edge,eithelial，创缘，上皮化)，的提出，将调整创面情况，使其能够对治疗有更好的反应作为治疗的重点[28]，强调保持创面湿润的环境，运用清创等手段积极去除创面的坏死组织和细菌，同时，更积极的应用新技术新材料，以加速创面的愈合过程[29]。创面床准备理论针对慢性难愈性创面的病理情况，综合考虑其愈合的整体过程，既兼顾了创面愈合不同时期的不同高要求，还区分了慢性创面的处理和急性损伤创面的处理。

2.2.1负压创面治疗技术(negative pressure wound therapy,NPWT)：NPWT包含两项关键技术，即封闭负压引流技术(VSD)和封闭负压辅助闭合技术(VAC)，两者虽然方法和适应证有一定区别，但作用机制基本相同。根据文献记载及临床实践,NPWT促进创面愈合的作用机制可以简单地概括为以下几点:①负压技术可以在创面局部形成负压环境，增加创面局部血流,改善创周血液微循环。②减轻创面周围水肿,降低血管通透性[30]。③抑制细菌生长,预防创面感染。④营造密封湿润的创面愈合环境,加快肉芽组织生长[31]。⑤刺激细胞增殖,促进修复细胞分化生长[32]。在负压治疗理念被提出后，国内经过多年的研究，已经有了一套完善的应用方案，且已经广泛应用于各种的慢性难愈性创面的治疗。这其中也有很多的改良方案，例如胡庆霞等人通过对创面填充水胶体油纱来减少伤后与敷料的粘连，减轻患者疼痛和出血[33]等，但对于创面应该使用多高的负压值以及负压时间的长短目前仍没有统一的标准。

2.2.2氧疗:氧在慢性难愈性创面的愈合中扮演着不可或缺的角色。由于深度烧伤及其后续的炎性反应导致创面周围血管受损,导致创面获得氧供减少,同时创面的组织修复有增加了局部对氧供的消耗,这就导致创面处于一种缺氧状态，而缺氧会导致伤口加深及愈合延缓[34-35]。近年来，多项研究均表明,增加创面供氧可以有效抵抗创面感染,加速胶原蛋白合成,促进血管形成和创面的再上皮化[36-38]。动物实验也证明提高组织氧分压，增加创面细胞的增殖及再上皮化速度， 促进胶原的合成和提高组织的抗拉强度，以及促进血管的再生[39]。Yu等也证实提高创面的氧浓度，可以有效改善创面越好速度，同时创面愈合结果越好[40]。目前临床多采用高压氧舱和局部供氧相结合的模式，来提升创面氧浓度，缩短创面愈合所需时间。

2.2.3组织工程技术：组织工程技术是近年开始应用于临床的一种医疗技术，它主要是指将活组织中分离的功能细胞进行体外培养扩增，搭载于支架材料后，移植到损伤部位，最后形成所需要的组织或器官。因对组织功能皮肤在修复各种创面的时候，修复效果较好，所以其应用的比较多。目前，复合材料和生物衍生物已经成为研究的两大主要方向，而且，对于成体干细胞的研究，在组织工程的研究当中比例也在逐渐增加。鞠晓军等人采用人脱细胞羊膜复合脂肪源性干细胞修复大鼠全层皮肤缺损，证明其有良好的促愈合作用[41]。钟清玲等通过羊膜负载表皮干细胞移植于糖尿病大鼠创面也取得良好的恢复效果[42]。因此，皮肤替代物的研究也成为皮肤再生医学和组织工程领域的热点，为深度烧伤后慢性难愈性创面的封闭，特别是对那些大面积的深度创面所形成的慢性难愈性创面，供区有限的情况，提供了一种新的方法。

2.3中医的支持和中药的应用：对于深度烧伤导致的慢性难愈性创面，传统治疗一直是以西医治疗为主，不管是局部清创，还是手术修复，从抗感染治疗到营养支持，一直是治疗的主要策略。但近年，对中药外用制剂的研究表明，中药的局部应用可以“舒畅经脉、除邪扶正”，对创面微环境的改善和肌体自身愈合能力的提高都有着良好的促进作用。同时，和西医治疗相比，中药从价格到操作难度以及对无菌要求均明显低于西医，经过简单指导患者及家属就可以自行完成一些简单的局部操作，这些都使得中药外用制剂在深度烧伤导致的慢性难愈性创面的治疗上有着一定的优势。

2.3.1中药洗剂对局部创面进行清洗和浸浴：临床研究证实局部积极清洁有利于慢性难愈性创面的修复，而其中浸浴治疗更是其中的代表。通过创面局部的清洗或浸浴，可以有效清除创面分泌物，通过物理方式减少创面细菌数量，从而减少内外毒素的吸收[43]。在清洗或浸浴的过程中加用中药外用制剂，可以达到进一步改善创面环境的作用。如复春散I号，其含有黄连、黄柏、大黄、冰片等成分，而有研究表明[44]，这些中药成分不仅具有一定的抗菌、抑菌作用，还可以清热解毒、消肿止痛、收敛止血。同时，还有研究证明，使用中药外用制剂对慢性创面进行局部浸浴，可以促进肉芽组织水肿的消退，并有利于创面及创缘上皮爬行，从而有利于缩短创面封闭时间[45]。

2.3.2中药膏药、软膏剂、散剂的局部外用：不同的中药外用制剂剂型可以应对不同情况的创面及治疗的不同需要。膏药是比较常见的外用剂型，是将中药涂于裱褙材料上制成敷贴，然后直接外贴于创面。而软膏剂则多以油脂性软膏、白蜡、凡士林等作为药物的基质，混合外用中药，应用时涂抹于创面表面或制成饱和性纱布覆盖于创面表面。散剂指中药材或其提取物，经粉碎、研磨、混合后制成的粉末状制剂。散剂的用途广泛，可与其他基质或药物配合使用。中药外用制剂比较有代表性的如京万红软膏，可以减轻创面炎性反应，促进创面上皮化，对慢性难愈性创面有良好的愈合作用[46]。橡皮生肌膏有“暖肉煨脓、生肌长皮、养血化瘀”的作用,广泛用于慢性难愈性创面的治疗，有明显的促愈合作用[47]。祛腐散主要由拔毒祛腐、活血散结、敛疮生肌药物组成,可以有效加速坏死组织溶脱，加速肉芽组织生长[48]。

3 小结

创面愈合是一个复杂而有序的过程,是多种细胞在机体调控下的一个生物学演变过程。在深度烧伤后，恰当的创面处理能够有效的促进创面的愈合,缩短创面愈合时间，并改善创面愈合后局部皮肤或瘢痕的质量。不恰当的治疗方案或用药选择，则会造成创面愈合过程中的机制紊乱，最终导致慢性难愈性创面的出现。随着现代医学的不断发展,对于慢性难愈性创面形成机制的了解也不断深入，这些都促进了慢性难愈性创面治疗的发展，使得慢性难愈性创面的处理在原有的外科治疗基础上出现了许多新的药物或新的治疗手段。其中新器械、敷料和药物,主要包括抗菌敷料、湿性敷料、精确清创、负压治疗、生长因子和真皮替代物等,为创面处理带来了革命性的手段。本文总结了比较确切有效或成熟的创面处理方法,为临床上不同阶段选择适合的创面处理方法提供理论总结和实践依据。