利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病患者血清ANGPTL8水平的影响

于佳立，王君，何姣，孙梦楚，肖艳新，张冬迅

(1.承德医学院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心医院内分泌科，河北 保定 071000)

0 引言

2 型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)是世界范围内广泛存在的重大健康问题，其特点是高胰岛素血症、高血糖，并常伴有肥胖及血脂异常。由于全球肥胖症的流行，预计到2030 年T2DM 患病率将显著增加[1]。血管生成素样蛋白8(Angiopoietin Like Protein 8，ANGPTL8)是一种新发现的激素，因其独特的代谢特性而成为治疗糖尿病和血脂异常的药物靶点。ANGPTL8 是ANGPTLs 家族成员，主要由人肝脏合成，又被称为betatrophin、肝瘤相关蛋白(td26)、脂肪酶和再喂养诱导脂肪和肝脏蛋白(rifl)[2]。基础研究表明[3]，ANGPTL8 可促进胰岛β细胞增殖，改善胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)，降低体重。利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1(Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1)受体激动剂的代表药物。该药物抑制胰高血糖素分泌，调节血糖；抑制β细胞凋亡，改善IR；通过加速脂肪动员，体重下降[4]。ANGPTL8 是否参与利拉鲁肽调节糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗的过程未见相关报道，本研究旨在探讨利拉鲁肽对肥胖T2DM 患者血清ANGPTL8 水平的影响。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2019 年3 月至12 月就诊于保定市第一中心医院内分泌科的、予以口服二甲双胍片治疗但血糖控制不佳的肥胖2 型糖尿病患者80 人作为研究对象。随机选取40 人作为T2DM 利拉鲁肽治疗组(LI 组)，其中男性22 例，女性18 例，年龄25-68岁，病程0.5-10 年；另40 人作为T2DM 对照组(T2DM 组)，其中男性20 例，女性20 例，年龄22-66 岁，病程1-11 年。

1.2 入选标准

符合1999 年世界卫生组织定义的T2DM 诊断标准；T2DM病程≥3 个月、空腹静脉血糖控制在7.0-14.5mmol/L 或糖化血红蛋白(Glycohemoglobin A1c，HbA1c)介于7.0%-11.0%；符合2003 年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南(试行)》中肥胖诊断标准：体重指数(Body Mass Index，BMI)≥28kg/m2，入组前3 个月体重稳定(±1kg)。

1.3 排除标准

(1)合并糖尿病严重急慢性并发症；

(2)1 型糖尿病及其他类型糖尿病；

(3)合并其他影响糖脂代谢的相关疾病的患者。

1.4 研究方法

1.4.1 降糖药物

T2DM 组及LI 组患者均在院，给予二甲双胍等降糖药物治疗。LI 组在应用降糖药物基础上给予利拉鲁肽(丹麦诺和诺德公司生产，商品名：诺和力，规格：3mL/1.8mg，皮下注射0.6mg-1.2mg，日一次)治疗，均维持治疗16 周。

1.4.2 观测指标

于治疗前和治疗后分别记录患者身高、体重、收缩压(Systolic Pressure，SBP)、舒张压(Diastolic Pressure，DBP)、腰围(Waist Circum-Ference，WC)、臀围(Hip Circum-Ference，HC)等基本资料。并抽取晨起空腹静脉血，检测空腹血糖(Fasting Plasma Glucose，FPG)、空腹C 肽、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、总胆固醇(Total Cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C)等。计算：腰臀比(Waist to Hip Ratio，WHR)、体重指数(BMI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛功能(HOMA-islet)。应用ELISA法测定血清ANGPTL8 浓度。

表1 各组治疗前后一般资料及相关指标变化比较

1.5 统计学处理

采用SPSS 23.0 统计软件进行统计分析处理。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验。非正态分布计量资料用中位数表示，两组间比较采用秩和检验。治疗前后差值采用配对t检验来评估疗效。

2 研究结果

2.1 一般资料、代谢指标及ANGPTL8 的水平

治疗前T2DM 组及LI 组的体重、BMI、WC、HC、WHR、SBP、DBP、FPG、HbA1c、C 肽、HOMA-IR、HOMA-islet、TG、TC、LDL-C、HDL-C、ANGPTL8 水平差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 治疗前后血清ANGPTL8 及各相关代谢指标的变化

T2DM 组 及LI 组 治 疗16 周 后，C 肽、HOMA-islet 与HDL-C 水平较治疗前升高，体重、BMI、WC、WHR、SBP、FPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、ANGPTL8 水 平 较 前 下降(P＜0.05)。

与T2DM 组相比，LI 组治疗后BMI、WC、HC、WHR、FPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、ANGPTL8 水 平 下 降 更显 著(P＜0.05)，C 肽、HDL-C 与HOMA-islet 水 平 升 高 更 显著(P＜0.05)，见表1。

3 讨论

在这项研究中，初步讨论了肥胖T2DM 患者应用利拉鲁肽后血清ANGPTL8 变化的情况。研究结果表明，肥胖T2DM 患者给予利拉鲁肽治疗后，胰岛素抵抗指数、血糖、血脂水平较治疗前均下降，血清ANGPTL8 水平较前降低，且上述指标较单纯口服药治疗组降低更显著。Overbeek 等[5]的一项回顾性纵向队列研究显示利拉鲁肽在控制糖化血红蛋白和降低体重、体重指数方面比应用胰岛素及口服降糖药物更有效。Christian 等[6]通过临床研究表明胰岛素依赖性药物利拉鲁肽可降低初诊和控制良好的T2DM 患者的餐后血糖，改善β细胞功能。Hu 等[7]通过对初诊T2DM 患者进行临床对照研究，发现T2DM 成人患者血清ANGPTL8 水平显著高于健康人群，与血糖稳态及胰岛素抵抗有关。这与我们的研究结果类似。liu 等[8]发现GLP-1受体激动剂能在体内和体外结合ANGPTL8，并以GLP-1 受体依赖性的方式通过PI3K/AKT 通路来调控，表明ANGPTL8 是GLP-1 受体激动剂调节糖代谢的关键因子。ANGPTL8 具体是通过何种机制参与糖代谢过程仍需大量体内外试验进一步明确。

除参与糖代谢调节外，研究表明ANGPTL8 还参与肥胖、脂代谢调节过程。目前的研究显示[9]，循环中ANGPTL8 水平与甘油三酯(Triglyceride，TG)和低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C)水平呈正相关，与血清高密度脂蛋白胆固醇(High Density Lipoprotein-Cholesterol，HDL-C)水平呈负相关。因此，循环中的ANGPTL8 水平异常反映了人体的血脂异常。这与本研究相似，对肥胖T2DM 患者应用利拉鲁肽治疗后，可观察到胰岛素抵抗的改善和体重的减轻，且ANGPTL8 水平也较治疗前下降。ANGPTL8 可能通过多种途径调节脂质代谢。Wei 等[10]通过RT-qPCR 和油红O 染色检测牛ANGPTL8 的表达和脂肪细胞的分化，得出ANGPTL8 通过抑制调节脂蛋白脂解途径中的关键酶——脂蛋白脂肪酶(LPL)的表达调节脂肪生成和脂质代谢。Zhang 等[11]通过细胞培养，发现ANGPTL8 是一种应激反应蛋白，其基因转录的激活是通过RAS/c-RAF/MAPK 信号途径介导的，通过抑制LPL 的表达调节脂肪代谢。ANGPTL8 可能成为调节脂质代谢的新的靶点。

综上，利拉鲁肽可有效降低肥胖T2DM 患者的血脂、血糖水平，纠正胰岛素抵抗，并降低血清ANGPTL8 水平。ANGPTL8可能参与了利拉鲁肽改善糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗的过程。