衰弱综合征与老年肺炎相关性及临床干预策略*

曾楚伦 综述 袁益明 审校

(四川大学华西医院老年医学科，四川 成都 610041)

衰弱综合征[1]是一种与衰老相关的个体易损性增加及保持机体稳态能力降低的常见老年综合征，其引起跌倒、骨折、痴呆、失能、住院等不良健康结局的风险增高，据统计我国65 岁以上老年人群中衰弱综合征患病率为7.0%，并随着年龄增长患病率逐渐增加。老年肺炎是指年龄≥65岁人群终末气道、肺泡和肺间质发生的炎症，其中细菌性肺炎是最常见的类型，也是老年人中最常见的感染性疾病，发病率和死亡率随年龄增长而增加，老年肺炎与衰弱综合征相互作用，严重影响患者预后。因此，本文将对衰弱综合征与老年肺炎的相关性及治疗做一综述，旨在帮助临床医师早期识别，并采取适当的干预措施延缓病情发展及降低不良结局的风险。

1 衰弱综合征的诊断

目前衰弱综合征评估的方法较多，尚无统一的金标准，其中使用较多有以下几种评估方法。Fried等[2]提出的衰弱表型评分，其包含5种生物表型：无意识的体重下降、疲惫感、握力下降、步速减慢以及躯体活动减少。满足3项及以上即为衰弱，满足1项或2项定义为衰弱前期。该评估方法未纳入心理、社会因素等重要变量，另外躯体活动减少和疲惫感两项变量可能因评估对象主观因素干扰产生信息偏差，研究[3]发现女性倾向于强调疲惫感，而男性往往会淡化自身健康问题，导致不同性别间评估结果存在差异。另一类常用的评估方法基于缺陷累积理论，具有代表性的是Rockwood教授[4]提出的衰弱指数(FI)，他认为衰弱综合征的发展是一个动态演变的过程。个体不健康指标累积数量与疾病程度成正比，通常要求评价指标数量大于30个，且需涵盖症状、体征、辅助检查、躯体功能和社会心理等多个维度，对不良预后如残疾、死亡的预测效能优于衰弱表型。FI评估过程稍繁琐，限制了在临床工作中的应用，随着医疗信息化水平的提高将会得到普及，最近有研究[5]利用医疗保健系统中患者现成的数据创建了电子FI，借助计算机进行快速评估，结果显示其在死亡率、住院率等方面同样具有有较强的预测能力。最后一类是基于生物学、缺陷累积及功能状态的综合模型，以FRAIL量表为代表，评估内容包括2个生物学因素(疲劳和体重减轻)、1个缺陷累积因素(五个及以上多病共存)和2个功能因素(耐力和自由活动能力减退)。有研究[6]将FRAIL量表与FI进行比较，结果显示两者在衰弱识别和死亡风险分级评估方面具有相似的准确率，且简单易行，适合在养老机构进行快速的临床评估。

2 衰弱综合征和老年肺炎的关系

目前关于衰弱综合征和老年肺炎的临床研究较少，可以明确的是衰弱综合征与肺炎患者不良预后有着密切关系，衰弱严重影响患者治疗效果和临床结局，同时衰弱综合征在肺炎患者中的患病率也高于非肺炎患者。Fernando等[7]研究表明衰弱综合征增加了老年感染患者短期死亡率、长期护理和再入院的可能性。金成等[8]纳入341例老年社区获得性肺炎患者，随访期间死亡19例均为合并衰弱综合征的患者，且合并衰弱综合征的老年肺炎患者跌倒、尿失禁、尿潴留、便秘、感觉障碍、睡眠障碍及精神障碍等临床不良结局发生率高于其他患者。De Silva TR等[9]研究发现衰弱综合征严重程度与老年肺炎患者病死率正相关。Kundi等[10]对老年肺炎患者进行医院衰弱风险评分(HFRS)，与HFRS<5的患者相比，HFRS>15的患者入院30天内及出院30天内死亡率明显增加。因此，关注老年肺炎合并衰弱综合征对于患者预后及生存质量有重要意义。

3 老年肺炎患者合并衰弱综合征的病理生理机制

3.1 慢性炎症反应 慢性炎症是衰弱综合征和老年肺炎重要的发病机制之一。已知IL-6、CRP、TNF-α 等炎症因子水平升高与衰弱综合征发生的关系密切，IL-6水平升高与肌肉数量减少及力量减弱、步速减慢直接相关。慢性炎症引起免疫细胞的代谢与功能出现异常[11]，包括免疫细胞吞噬、黏附和趋化功能明显异常、凋亡增加等，这种慢性低度炎症增强了老年人肺炎的易感性。TNF-α和IL-6水平的升高与健康老年人肺炎的发生率呈正相关。年轻小鼠连续泵入正常老年小鼠生理水平TNF-α后经呼吸道感染肺炎链球菌，其肺部肺炎链球菌较对照组增加100倍，血液中细菌检出量增加10倍。另外老年患者慢性炎症状态可能与肺炎严重程度有关，其中CRP、IL-6可以作为肺炎患者出现严重并发症的独立预测因子，研究发现[12]入院时CRP <100 mg/L的肺炎患者30天死亡率以及需要机械通气或肌力支持概率明显降低。

3.2 免疫衰老 免疫衰老指免疫系统发生的一系列与增龄相关的变化，可影响先天性及适应性免疫系统，涉及多种类型免疫细胞的数量及功能改变，最终导致机体对各种病原体的易感性增加。Chen等[13]研究发现中性粒细胞胞外诱捕网形成受损会导致老年小鼠肺部细菌播散，这是一种与年龄相关的中性粒细胞功能缺陷。另有研究[14]指出由于老年肺炎患者中性粒细胞募集和趋化功能失调，同时中性粒细胞向感染部位迁移的准确性降低，且在感染后较长时间内中性粒细胞的功能都处于抑制状态，进而导致继发感染风险增加。

3.3 共病 老年人由于衰老引起多器官系统功能退化，疾病易感性增加，多病共存在老年患者中普遍存在。老年肺炎患者合并共病的诊治常被忽视，Jensen等[15]进行的一项前瞻性队列研究显示15.3% 肺炎患者有明确的糖尿病史，筛查发现自诉无糖尿病史患者中5%为未诊断糖尿病患者，37.5%为糖尿病前期，研究发现合并未诊断糖尿病与明确糖尿病史的肺炎患者具有相同的180天死亡率，均明显高于无糖尿病的肺炎患者。共病与衰弱综合征的发生发展关系密切，英国生物数据库显示，患有4种及以上疾病的患者衰弱综合征患病风险显著增加，其中相关性较大的疾病包括慢阻肺、糖尿病、冠心病和骨折等。另有研究[16]发现衰弱综合征患者大多存在多种共病，而多病共存的患者中仅有小部分合并衰弱综合征，提示共病是老年人发生衰弱综合征的重要危险因素。

3.4 营养不良 老年人消化系统功能出现不同程度减退，营养物质的摄取、消化和吸收各个功能降低，另外老年肺炎患者机体处于高度应激状态，物质代谢加快，更易发生营养状态恶化，常见的有贫血、低蛋白血症、维生素缺乏、电解质紊乱等，营养不良导致治疗时间延长，并可能引发诸多并发症，影响预后。一项病例对照研究[17]在排除年龄、性别、家庭环境等多种混杂因素后表明低白蛋白血症是老年肺炎的独立危险因素。Almario CV等[18]进行的一项回顾性队列研究共纳入13605名恶性贫血(PA)患者和50586名非恶性贫血(non-PA)患者，在PA患者中社区获得性肺炎(CAP)的发病率为9.4/1000人/年，而在non-PA患者中为6.4/1000人/年，与PA相关的CAP的多变量调整危险比为1.18。营养不良是衰弱发生发展的重要机制之一，Muszalik等[19]使用老年简易营养评估量表(MNA)对老年人营养状态进行评估，其中健康老人MNA 评分明显优于衰弱综合征患者。

3.5 肌少症 肌少症[20]是与增龄相关的渐进性的全身肌量减少和/或肌强度(肌力)降低或肌肉生理功能减退的综合征，在60～70岁人群中患病率约为5%～13%，80岁以上人群中患病率为11%～50%。老年衰弱综合征和肌少症常常同时发生，肌少症是衰弱发病基础之一，已有研究显示衰弱综合征老年人更易合并肌少症，大约是对照组的2.8倍[21-22]。握力下降是肌少症的特征之一，其预示着包括呼吸肌及口咽部肌肉在内的全身广泛的肌肉力量下降，一项关于肌少症和肺炎关系的回顾性研究[23]共纳入1598人作为研究对象，以《欧洲肌少症共识》作为肌少症诊断标准，在多变量模型中发现肌少症患者肺炎发病率明显高于非肌少症患者。肌少症是肺炎患者死亡的危险预测因子[24]，Maeda等[25]进行的一项前瞻性队列研究借助四肢骨骼肌指数(ASMI)评估肌肉质量，Cox回归分析发现较低的ASMI明显增加肺炎患者30天及90天死亡率。

4 临床干预策略

目前衰弱综合征发生发展的具体病理生理学机制尚不清楚，暂时缺乏针对疾病本身的靶点药物，临床干预主要针对一些临床表现，在衰弱前期及时干预可以在一定程度上延缓甚至逆转病情进展，提高患者生活质量[26-27]，但对已进展为衰弱的患者进行干预效果有限[28]，临床工作中应做到早诊断、早治疗。

4.1 康复锻炼 锻炼是已知的衰弱综合征最有效的干预方式，规律、适量地进行有氧运动可以显著改善肌肉力量和骨骼密度,增强机体活动能力,同时运动能够帮助改善某些共患病(如糖尿病、高血压、冠状动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、高脂血症等)的临床状况，另外抗阻力训练既能增加肌肉质量又能增加老年人的食欲和营养摄入，从而降低营养不良发生风险[29]。研究表明[30-31]运动干预2 个月、5 个月和12个月后,老年衰弱综合征患者衰弱指数、生活质量评分(SF-36)、症状自评量表(SCL-90)结果均取得明显好转。同时康复锻炼能有助于改善老年肺炎患者生活质量、缩短住院时间。最新荟萃研究[32]指出重症肺炎患者入院2天内早期进行康复训练可以显著降低院内死亡率。

4.2 营养支持 老年人中营养不良十分常见，机体营养状况与衰弱综合征密切相关，日常膳食中补充充足宏量和微量元素如蛋白质、氨基酸、鱼油、各类维生素及微量元素等能有效地预防衰弱综合征的发生发展。老年人蛋白质、能量摄入不足普遍存在，充足的蛋白质摄入,尤其是富含亮氨酸的饮食摄入可能增强肌肉强度，研究表明老年人能量摄入不应低于25 kCal/kg/d，蛋白质需求为 1.0～1.2 g/kg/d，稍大于成年人推荐摄入量[33-34]。老年人体内维生素D的水平因肾脏功能下降、紫外线辐射减少、皮肤内在反应性改变和不良饮食而降低，目前有大量研究[35]显示维生素D缺乏与衰弱综合征及肺炎风险增加、疾病严重程度和预后差有关，但一项长达8年的纵向研究[36]表明补充低剂量维生素D与任何衰弱综合征风险的降低没有明确关系。因此维生素D补充对预防和治疗衰弱综合征的作用有待进一步研究。

4.3 疫苗接种 流感病毒和肺炎链球菌感染可引起严重的肺炎及其他并发症，是老年人死亡的重要原因。我国指南[37]建议60岁以上尤其是具有基础疾病的老年人应接种流感及肺炎链球菌疫苗，目前我国批准用于老年人的流感和肺炎链球菌疫苗分别为三价灭活流感疫苗(TIV)和23价肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)，疫苗接种可降低老年人肺炎及其他疾病的发病率、住院率和死亡率。然而，由于免疫衰老和慢性炎症状态等因素，老年人疫苗接种免疫效果欠佳，并且抗体滴度下降较快，免疫效果持久性不及年轻人。目前高剂量疫苗、佐剂疫苗、仿病毒体疫苗等多种老年流感疫苗已在国外上市,为防止老年人罹患流感及肺炎等并发症提供了有效保护。

4.4 药物治疗

4.4.1 激素 有研究表明睾酮、脱氢表雄酮 ( DHEA) 、生长激素等激素的替代疗法可以增加衰弱综合征患者的肌肉力量。Allan等[38]指出睾酮替代疗法(TRT)可以改变健康非肥胖老年人体内脂肪分布情况，减少脂肪含量及腰围，也有研究[39]表明激素治疗不能改善整体机体功能状况，目前其治疗效果在不同研究中存在很大分歧，且长期应用激素治疗的不良反应往往会带来严重后果，尤其是老年肺炎患者使用激素可能促进感染扩散加重病情。

4.4.2 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) ACEI类药物可以提高机体活动能力和生活质量，延缓衰弱的发生发展。Veronese等[40]对4295名受试者进行纵向队列研究，在排除混杂因素干扰后表明ACEI可降低衰弱综合征发生风险。

4.5 合理用药 目前老年肺炎患者的治疗过程中用药不规范的问题普遍存在。有调查[41]显示我国老年肺炎患者中超过一半的患者未接受指南推荐的抗感染治疗方案，过度治疗或治疗不充分的问题普遍存在，正确早期地抗感染治疗可以显著改善患者预后，降低死亡率。另外，多病共存是衰弱的危险因素之一，加强共病的管理是预防和治疗衰弱综合征的重要环节，但对慢性疾病进行强化治疗可能会对老年人带来负面影响，如多药联用、抗胆碱能药物、抗精神病药物等均可增加衰弱综合征的发生风险，老年人药物代谢动力学改变导致药物毒性反应风险增大，因此临床医生需要加强合理规范用药，尽量减少多重用药，降低多重用药导致的不良反应和医疗费用。

5 小结

衰弱综合征和肺炎关系密切，两者相互作用形成恶性循环，对疾病预后有严重的不良影响。虽然目前相关临床和基础研究较为缺乏，其病理生理机制尚未完全阐明，但是临床医生需要重视衰弱综合征的筛查，及时识别高危患者，以便做出正确合理的临床决策，是提高患者生活质量、降低死亡率的关键。合并衰弱综合征的老年肺炎患者除常规治疗以外，更要重视营养补充、康复锻炼及合理用药等问题。