他汀类药物在心血管疾病及感染性疾病中的多效性作用

胡雪羚，张肖楠，廉姜芳，周建庆

他汀类药物是治疗高胆固醇血症最重要的一类药物，能显著降低心血管疾病的发病率和病死率。其通过抑制甲羟戊酸途径中的限速酶，减少肝脏中胆固醇的生物合成。目前，他汀类药物被发现具有一些与调脂无关的作用，包括改善血管内皮功能、增强动脉粥样硬化斑块的稳定性、降低氧化应激和炎症、抑制血栓形成反应等，这使他汀类药物被广泛应用于各种疾病治疗。本文主要探究他汀类药物在心血管疾病及感染性疾病中的应用。

1 他汀类药物的生物学

羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂被称为他汀类药物。HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键限速酶，催化HMG-CoA转化为胆固醇合成的前体-甲羟戊酸。他汀类药物通过可逆性地竞争抑制HMG-CoA还原酶来阻断胆固醇及其下游分子的生物合成。

1976年Endo等[1]从青霉菌中分离得到了美伐他汀。它是HMG-CoA还原酶最早的天然抑制剂之一，但它有严重的肝毒性，临床试验未能继续下去。1979年，霍夫曼从土曲霉中分离出了一种真菌代谢物，称之为洛伐他汀[2]。它可以更有效地抑制HMG-CoA还原酶的活性，且动物试验未显示明显的肝毒性；因此它是此类降胆固醇药物中第一个被批准用于人类临床的药物。随后几种新的他汀类药物被证明具有明显的临床疗效。辛伐他汀有更强的亲脂性，可以较好地阻止胆固醇的合成。匹伐他汀有一个开放的环状分子，只在肝脏中有很强的生物活性，能够显著改善内皮功能[3]。氟伐他汀具有良好的水溶性。阿托伐他汀除了降胆固醇的作用外，还能对血管产生有益的作用。瑞舒伐他汀有较强的调脂作用，由细胞色素2C9进行代谢，并以原型从肝胆代谢排出[4]。

2 他汀类物与心血管疾病

目前心血管疾病仍是全世界人类死亡的主要原因之一。其中，脂质代谢和炎症过程间存在着复杂的相互作用，而冠状动脉粥样硬化的进展与之有着密不可分的关系。他汀类药物可以减少胆固醇的生物合成，降低血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和三酰甘油的含量。大量临床试验表明，他汀类药物可以发挥不依赖LDL-C的作用，也被人们称为他汀类药物的多效性[5]。

2.1 他汀类药物的细胞效应

2.1.1 他汀类药物和内皮细胞高胆固醇血症可导致细胞内皮功能障碍，使内皮源性一氧化氮（NO）的生物利用度降低。内皮中的NO在血管舒张、血小板聚集、血管平滑肌增殖和内皮-白细胞相互作用中起着重要的作用。他汀类药物通过提高内皮NO合成酶（eNOS）的含量来促进细胞内皮NO的生成，这与他汀类药物的多效性作用相关。

他汀类药物可通过多种机制上调eNOS的水平，其中一种途径涉及Rho/Rho激酶（ROCK）信号通路。有体外实验研究表明，ROCK的激活可以下调eNOS的表达。他汀类药物还可通过翻译后激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶（Akt）途径来提高eNOS的活性。Rho/ROCK通路的抑制剂能够激活PI3k/Akt通路，起到保护心脏的功能[6]。其次，他汀类药物也可作用于小窝蛋白-1。该蛋白与小窝中的eNOS结合，直接抑制NO的生成。他汀类药物在体外和小鼠体内均可降低小窝蛋白-1的表达，从而增强eNOS的活性。

2.1.2 他汀类药物和心肌细胞三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白如Ras、Rho和Rac在心肌肥厚的过程中起着重要的作用。有动物实验证明，无Rac1的小鼠还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）的活性和心肌氧化应激性均有所降低，从而证实了Rac1对心肌肥厚的作用[7]。

他汀类药物对心肌的作用也通过RhoA和ROCK介导，二者均可加速细胞凋亡和加重细胞纤维化，导致左心室肥大（LVH）和心力衰竭。RhoA在大鼠心室肌细胞中的过表达可使细胞凋亡蛋白酶-9的活性增加、DNA断裂和细胞凋亡，而这些均可被ROCK的抑制剂所抑制。与野生型小鼠相比，ROCK基因缺失的小鼠中，LVH、细胞凋亡及纤维化发生率较低[8]。他汀类药物可以增加NO的生物利用度，在低氧环境下增加心肌的血流量，并抑制白介素（IL）-6、IL-8和血管细胞黏附分子-1的生成。体外研究表明，他汀类药物可以减少线粒体功能障碍，降低心肌细胞的死亡率[9]。

2.1.3 他汀类药物和血小板血小板在急性冠状动脉综合征的发病过程中起着重要作用。高胆固醇血症与血小板反应活性和凝血酶的生成有关，而普伐他汀则可减少凝血酶的生成。有研究表明，阿托伐他汀能抑制血小板的聚集，增加NO水平[10]。同时，他汀类药物还有抗血栓的作用。有实验表明，瑞舒伐他汀的应用与减少血栓栓塞有关[11]。因为高胆固醇血症并不是静脉血栓栓塞的一个重要危险因素，所以该效应可能与他汀类药物的调脂作用无关。

2.2 心血管疾病中他汀类药物的多效性

2.2.1 他汀类药物和动脉粥样硬化过量的LDL-C可引起血管壁的慢性炎症，这与动脉粥样硬化的病理过程密切相关。他汀类药物具有抗炎作用，能够减少炎症细胞因子和黏附分子产生，也可作用于各种免疫反应。这类药物还可以减少Rac介导的活性氧产物的产生，抑制对氧化敏感的炎症通路，从而降低炎性细胞因子的含量。在体外实验中，他汀类药物可以抑制IL-6诱导的单核细胞趋化和单核细胞趋化蛋白-1的表达，抑制JAK及其信号转导和通路激活因子的表达[12]。

他汀类药物可减少动脉粥样硬化形成过程中白细胞和内皮细胞（ECs）的相互作用。细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1调节白细胞向ECs和血小板的迁移作用。他汀类药物可以抑制血管细胞黏附分-1的分泌并增加NO的产生。

2.2.2 他汀类药物和脑卒中一项评估瑞舒伐他汀的干预试验（JUPITER）发现，他汀类药物降低了48%的脑卒中风险[13]。另外一项通过积极降低胆固醇水平来预防脑卒中（SPARCL）的试验证明阿托伐他汀对脑卒中二级预防有效[14]。他汀类药物在脑卒中的潜在多效靶点是他汀类药物对eNOS的影响。有实验证明，缺乏eNOS的小鼠较正常小鼠梗死面积更大[15]。他汀类药物的作用可能是由Rho/ROCK通路介导的，因为ROCK的抑制剂上调了小鼠的eNOS水平并改善了小鼠脑血流。

2.2.3 他汀类药物和高血压他汀类药物可以激活eNOS，下调血管紧张素II型1受体，降低内皮素-1和血管中活性氧的生成，从而增加动脉血管的顺应性。氧化应激也被证明会增加高血压的风险，他汀类药物治疗的潜在抗氧化作用也可能在高血压的治疗中发挥作用。有临床试验证明，他汀类药物治疗对血压的影响独立于他汀类药物的调脂作用[16]。虽然试验显示他汀类药物降压的作用较为局限，但也意义重大。

3 他汀类药物与感染性疾病

胆固醇是宿主细胞内环境稳定的一个重要因素，在细胞膜的维持和脂筏的形成，以及囊泡的转运和信号转导方面有着重要的作用。同时，胆固醇还是病毒、原生动物寄生虫、真菌和细菌入侵细胞的中转站。目前，全球抗生素耐药性明显增加，因此迫切需要额外的治疗策略来改善感染性疾病的临床结局。他汀类药物的多效性使其不仅可能在出现耐药性的情况下作为替代治疗，而且还有可能提高标准治疗的疗效。

3.1 他汀类药与细菌感染他汀类药物的应用在各种细菌感染中已有广泛研究。有研究发现，使用他汀类药物可降低社区获得性菌血症的风险[17]。一项回顾性研究报告显示，他汀类药物的长期优先使用提高了菌血症患者的生存率，且明显降低住院30 d患者的全因死亡率[18]。以色列的一项随机对照研究中显示，瑞舒伐他汀的干预可降低肺炎的发生率[19]。还有一项多中心随机研究表明，阿托伐他汀治疗降低了脓毒血症患者IL-6的基线水平，而IL-6水平下降是重症监护患者生存期延长的重要因素之一[20]。同时，一项双盲随机对照试验显示，他汀类药物通过降低趋化因子配体8、肿瘤坏死因子和细胞间黏附分子的表达来抑制全身炎症反应，从而改善铜绿假单胞菌感染所致的支气管扩张患者的呼吸功能[21]。这证明了他汀类药物在细菌感染性疾病中有作为辅助治疗的潜力。

3.2 他汀类药与真菌感染有研究表明他汀类药物可以减少真菌的侵袭与定植。一项回顾性的队列研究发现，与不使用他汀类药物的念珠菌血症患者相比，使用了他汀类药物的患者存活率有所提高，以及随后的白色念珠菌定植率有所下降[22]。然而另一个研究表明他汀类药物不能降低患者霉菌感染的风险[23]。因此，需要在真菌疾病领域进行更多随机对照试验。

3.3 他汀类药与病毒感染有证据表明他汀类药物可降低人体感染病毒的风险，如艾滋病病毒（HIV）、流感病毒和埃博拉病毒等[24-26]。同时，它被证明可以抑制合并感染HIV和丙型肝炎病毒患者的肝硬化进程，并可延缓感染HIV合并感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒患者的功能衰竭进展[27]。另外，他汀类药物与血管紧张素受体阻滞剂共同作用于感染埃博拉病毒患者，通过恢复内皮细胞功能和支持组织修复，显著降低了患者的病死率[25]。此外也有研究表明，他汀类药物的干预可以降低流感患者的病死率[28]。

4 结论

他汀类药物除了有降低血清胆固醇水平的作用外，还有多效性作用，可用于治疗各种疾病。然而，他汀类药物的多效性仍是一个不断发展的概念。在临床应用中，我们需要更充分地了解他汀类药物的化学性质，以及其对不同组织和器官亲和力的差异。另外，我们必须关注潜在的药物-药物相互作用，特别是与他汀类药物相同代谢途径的药物的相互作用。总是，我们需要进行更多的临床研究和大型随机对照试验，以确认他汀类药物在各种疾病中的多效性，从而更好地使他汀类药物与其他药物联合使用，为临床实践开辟一条全新的途径。