甲状腺内胸腺癌临床病理分析及相关文献复习

李海莉，郑时玉，任昭军

甲状腺内胸腺癌（ITTC）原名为甲状腺显示胸腺样分化的癌（CASTLE）[1]，是一种组织形态及免疫组化与胸腺上皮肿瘤类似的原发性甲状腺癌，已被2017版WHO内分泌器官肿瘤更名[2-4]，非常罕见，目前国内外报道不足百例。本文收集7例ITTC，分析其临床表现、组织病理学形态及免疫组化特征，并复习国内外相关文献，探讨其临床病理特征及鉴别诊断，提高对此肿瘤的认识，避免误诊。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2013年1月至2020年7月宁波市临床病理诊断中心及江苏省肿瘤医院确诊的7例ITTC患者的临床及病理资料，包括临床病史、手术情况及手术切除标本等。

1.2 方法标本经4%中性甲醛溶液固定，常规脱水，石蜡包埋，4 m厚切片，HE染色，光镜观察，由两位经验丰富的高年资病理医师参照诊断标准进行复核。免疫组织化学染色采用罗氏全自动免疫组织化学仪行EnVision两步法，对7例ITTC行CD5、CD117、AE1/AE、CK5/6、P63、P40、EBV、TTF-1、Ki-67等标志物抗体检测，实验步骤参照说明书进行，用已知阳性组织作为阳性对照，采用PBS代替一抗作为阴性对照。抗体及试剂盒均购自福州迈新生物技术开发有限公司。采用EBV编码小RNA（EBVencoded RNA，EBER）原位杂交法检测EBV，试剂购于德国徕卡公司。

1.3 随访采用电话随访，随访时间从初次手术确诊至2020年9月。

2 结果

2.1 临床资料7例患者中男5例，女2例；其中4例以“咽喉不适”症状就诊，3例为体检发现；发病年龄31～65岁，中位年龄48岁；4例位于左侧甲状腺，3例位于右侧甲状腺。分析对象均为手术标本，其中6例为手术切除标本，1例为细针穿刺标本。单行甲状腺腺叶切除者2例，行甲状腺腺叶切除+颈部淋巴结清扫者4例，1例穿刺后术式不明且失联。其中2例肿块侵及左侧气管食管沟，1例侵及右侧喉返神经，1例累及环状软骨左缘。1例伴有颈部淋巴结转移。见表1。

2.2 病理学检查

2.2.1 大体检查肿块切除病例中肿瘤最大径2.0～3.8 cm，平均最大径3.0 cm；肿块切面均为灰白色，质地偏硬，边界不清。

2.2.2 镜下表现低倍镜下肿瘤组织呈边界尚清楚的巢状、互相吻合的条索状或不规则分叶状，广泛的境界清楚的细胞岛状和索状浸润入细胞丰富的间质中，边缘呈推进式膨胀性生长。巢间可见多少不等的淋巴细胞及浆细胞浸润（封三彩图3）。高倍镜下肿瘤细胞呈圆形、多边形或合体样，核卵圆形，呈空泡状，可见核仁，可见散在核分裂象，1～2个/10HPF，胞浆淡染或嗜酸性（封三彩图4）。

图3 肿瘤细胞巢呈膨胀性生长，间质内见淋巴细胞及浆细胞浸润（HE，×40）

图4 肿瘤细胞呈圆形，核卵圆形，空泡状，可见核仁及核分裂象（HE，×100）

2.2.3 术中冰冻检查其中3例行术中冰冻检查，1例考虑为低分化鳞状细胞癌或显示胸腺样分化的癌，1例考虑为甲状腺未分化癌，1例考虑为甲状腺低分化癌。

2.3 辅助检查结果

2.3.1 免疫组织化学肿瘤细胞TTF-1、TdT、CD21、CD35、Syn、EBV等均阴性，CD5胞膜弥漫阳性（封三彩图5），CD117胞膜胞浆阳性（封三彩图6），AE1/AE3、CK5/6胞膜胞浆阳性，P63、P40胞核阳性，Ki67值15%～40%（平均27%）。

图5 肿瘤细胞胞膜CD5（+）（En-Vision法，×40）

图6 肿瘤细胞胞膜及胞浆CD117（+）（EnVision法，×40）

2.3.2 原位杂交EBER检测结果均为阴性。

2.4 随访结果术后随访9～96个月，其中3例失访，其余4例均未复发或转移，目前状况均良好。

3 讨论

ITTC是一种少见的发生于甲状腺的肿瘤，因其组织学结构与胸腺上皮性肿瘤类似，又称甲状腺内上皮性胸腺瘤、甲状腺原发性胸腺瘤及甲状腺淋巴上皮样癌等，最初由Miyauchi等[5]发现，后被Chan和Rosai指定为CASTLE，2017版WHO内分泌器官肿瘤更名为ITTC[2-4]。其源于颈部胸腺组织在胚胎发育下降入前纵隔时残留组织的持续存在，或源于可以伴胸腺分化的鳃囊残余物[6]。

表1 7例患者的临床资料

ITTC好发于成年人，平均年龄48.5岁，男女比例1∶1.3。本组病例男5例，女2例；年龄31～65岁，平均47.5岁，与报道相近。多数患者以颈部无痛性肿块为主要症状，少数就诊时即出现声音嘶哑或气管压迫，患者甲状腺功能正常。该肿瘤大多数发生在甲状腺中，通常在下极，偶尔出现在颈部的甲状腺外软组织中[7]。肿瘤质硬，略呈分叶状，界欠清，呈膨胀性生长，灶区可广泛累及周围间质，或延伸至甲状腺外。常以累及喉返神经多见，其次为侵犯带状肌、胸骨甲状肌、气管、食管和无名静脉[8]。本组有1例侵犯喉返神经，2例侵犯气管食管沟，1例累及环状软骨左缘。

ITTC的术前及术中诊断均较困难，影像学常误诊为结节性甲状腺肿及甲状腺腺瘤等，细胞学诊断很难与转移性肿瘤鉴别，术中冰冻诊断常误诊为低分化癌。因此，最终诊断主要依靠术后特征性的组织学病理改变及CD5、CD117阳性表达。光镜下肿瘤组织形态类似胸腺癌，肿瘤细胞呈巢状、条索状或岛屿状，分布于纤维组织背景中，边界欠清，肿瘤细胞呈泡状核，核分裂象不多，可见核仁，胞浆嗜酸或嗜碱性；纤维背景内见数量不等的淋巴细胞浸润；周边淋巴间质内可见Hassal小体，可提示为胸腺残留。电镜示狭长的上皮样细胞伴显著桥粒，胞浆内可见束状张力丝[9]。免疫组化显示肿瘤细胞巢周围淋巴细胞对不成熟T细胞标记TdT/CD1a均阴性。Ito等[10]研究表明，CD5诊断ITTC的敏感性为82%，特异性为100%，CD117可在胸腺癌中表达。目前CD5、CD117已成为ITTC诊断及鉴别诊断中非常重要的抗体[11-12]。本组3例行术中冰冻检查，分别考虑为低分化鳞状细胞癌或显示胸腺样分化的癌、甲状腺未分化癌及甲状腺低分化癌，术后常规诊断中经免疫表型证实，均表达CD5及CD117，结合形态最终均诊断为ITTC。此外，Thomas等[13]研究发现，葡萄糖转运蛋白-1（GLUT-1）及Pax8对ITTC的诊断也有帮助，且GLUT-1在ITTC中的表达特异性强，Pax8可用于辅助诊断[14-15]。

ITTC主要与以下肿瘤鉴别：（1）甲状腺伴胸腺样分化的梭形细胞肿瘤（SETTLE）[16]，罕见的低度恶性肿瘤，好发于儿童和青年人，镜下特点呈分叶状结构，双向性细胞及梭形上皮样细胞混入腺样结构，免疫组化SMA局灶阳性，CD5及CD117均阴性。（2）异位胸腺瘤，多见于中年女性，常为非侵袭性，分叶状，细胞圆形伴纤细、细腻颗粒状染色质，核仁不明显，淋巴细胞表达不成熟T细胞标记TdT。（3）未分化甲状腺癌，又称间变性癌，多发生于老年人，恶性程度高，病程短，常伴有明显侵袭性和压迫症状，细胞显著异型，核分裂象多见，伴坏死，常见血管腔及脉管壁闭塞。免疫组化TTF-1阳性，CD5、CD117及TG均阴性。（4）甲状腺岛状癌，又称低分化甲状腺癌，常见于中老年人。镜下典型形态呈大的实性巢团状，瘤细胞小且形态一致，核染色深或空泡状，核仁不清，TG及TTF-1阳性，CD5阴性。（5）滤泡树突细胞肿瘤（FDCS），瘤细胞通常呈席纹状、束状或漩涡状排列，细胞梭形及卵圆形，胞界不清，呈合体状，间质内可出现较多纤维组织将肿瘤分隔成分叶状，免疫表型典型CD21、CD23及CD35阳性，CD5阴性可予以鉴别。（6）大细胞性淋巴瘤，部分病例间质会出现纤维化，但肿瘤细胞多弥漫分布，大细胞CD30及EMA常阳性，CD5及CD117阴性。（7）转移性淋巴上皮瘤样癌，具有显著的淋巴细胞样间质，肿瘤细胞呈条索状及不规则腺管状，EB病毒检测阳性，ITTC中EBV检测阴性。

ITTC是一种惰性肿瘤，病程较长，目前治疗方案为手术彻底切除及选择性淋巴结清扫术，辅以其他辅助治疗（多为放射治疗）。若术中或术前有明确淋巴结转移相关证据，扩大并彻底淋巴结清扫是保证预后良好的必要条件[17]；个别术前需辅助性化疗以缩小肿瘤体积减轻气道压迫，如术后复发需及时二次手术[18]。此肿瘤术后预后尚好，10年生存率82%，仅偶见患者快速死亡。因其具有惰性生物学行为及良好预后，故与其他恶性程度较高的肿瘤予以鉴别至关重要[19-20]。此外有报道，ITTC可以作为乳腺浸润性导管癌后第二原发性癌出现[21]。