肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症发病机制及治疗进展*

曾宇竹，王 静，兰 箭

（重庆医科大学附属第二医院，重庆400010）

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）为罕见的原因不明的组织细胞疾病，以CD1a＋／CD207＋树突状细胞聚集和广泛器官受累为特征。肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）为弥漫性肺部间质性疾病，以CD1a＋树突状细胞聚集、细支气管中心性肉芽肿形成和肺囊性重塑为特征。每100万成年LCH患者中，有1～2人为PLCH［1］，PLCH可见于各种种族人群，且性别分布均等。国际组织细胞协会根据LCH所累及器官数量和类型将其分为累及单系统的LCH SS，累及肺的LCH lung＋型，多系统累及肝、脾和骨髓等风险器官的LCH MS－RO＋型，多系统未累及风险器官的LCH MS－RO－型［2］。LCH确诊主要依靠典型病理表现和免疫组化试验结果；光镜下可见朗格汉斯细胞通常较大，呈椭圆形，细胞核可带有“咖啡豆”的核槽。免疫组化试验中特征性诊断标志物CD1a，CD207（Langerin）和S100均需表达［3］。PLCH常见于年轻成年吸烟者［4］，超过90%的患者吸烟或曾经吸烟［5－6］。PLCH表现形式多样，从无明显症状到危及生命的呼吸衰竭，均可见于临床。目前，PLCH的发病机制尚未完全明确，且临床尚无相关诊治指南。现检索PubMed及Web of Science等数据库中有关PLCH报道的文献（检索时限为自建库起至2021年2月），分析近年来PLCH的发病机制和治疗进展，报道如下。

1 发病机制

1.1 肉芽肿形成与肺损伤

起初，研究者们认为表皮朗格汉斯细胞起源于单核细胞，并分布于皮肤。当受到严重损伤或炎性刺激时，单核细胞可能迁移到表皮，并分化为朗格汉斯细胞样细胞［7－8］。虽然朗格汉斯细胞与表皮朗格汉斯细胞具有共同的表面标志CD1a＋／CD207＋，但有研究认为朗格汉斯细胞更有可能来自髓样树突状前体细胞，而非转化或激活的表皮朗格汉斯细胞［1］。PLCH中的朗格汉斯细胞可在激活状态下表达大量的共刺激分子，与其他二次募集的免疫细胞形成PLCH肉芽肿。PLCH肉芽肿不仅含有朗格汉斯细胞，还含有多种混合炎性细胞，包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、浆细胞等［9］，且PLCH肉芽肿具有独特的气道重塑及肺囊性改变的特征［10］。PLCH如何导致肺损伤的确切机制尚不清楚。2012年，HUTTER等［11］提出，Notch1信号通路是导致LCH发病的重要机制，通路中的JAG2信号可诱导关键的朗格汉斯细胞标记促进LCH细胞生长，同时还可诱导金属蛋白酶1、金属蛋白酶12在LCH中呈高表达，从而导致组织破坏。SHAW等［12］的研究认为，肺损伤的机制是肺巨噬细胞、自然杀伤细胞和被异常激活的细胞毒性CD8＋T细胞引起的直接的局部细胞毒性损害。

1.2 吸烟是PLCH发病的重要因素

PLCH多见于年轻成年吸烟者，既往研究表明，烟草（尤其是卷烟）在PLCH发病中起到了至关重要的作用。肺外LCH患儿在青春期或成年后可进展为PLCH，常见于吸烟者［13］。2020年，LIU等［14］模拟香烟烟雾环境，发现PLCH模型小鼠在停止香烟烟雾暴露后，肺BRAFV600E基因表型减少，证明了吸烟对PLCH的致病作用。香烟烟雾的致病机制复杂，该刺激可直接促使肺实质朗格汉斯细胞聚集并抑制其凋亡［15］。烟草中的烟草糖蛋白可直接诱导淋巴细胞分化，并促进细胞因子分泌［16］。也有报道显示，香烟烟雾能刺激铃蟾肽产生，从而活化单核细胞，促进细胞因子分泌［17］。这些细胞因子如肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、粒－巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）、转化生长因子β（TGF－β）和趋化因子（CCL20）等，在朗格汉斯细胞的募集、分化和激活中发挥重要作用［18］。PRASSE等［19］报道，与对照组比 较，PLCH患者的支气管肺泡灌洗液中存在大量骨桥蛋白，它可能是单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞的催化剂。值得注意的是，PLCH患者中一部分无吸烟史，且部分吸烟患者即使不戒烟临床症状也能缓解，这表明吸烟与PLCH发病虽密切相关，但并非唯一的致病因素。

1.3 PLCH疾病归属

关于PLCH是炎性疾病还是克隆性／肿瘤性疾病的疑问一直是发病机制研究中的焦点问题。在PLCH肉芽肿中，CD207＋细胞具有良性的组织学表现，且伴随大量炎性细胞及特征性的局部和全身性细胞因子风暴，部分病例在戒烟后出现“自发”消退，这些证据均指向PLCH是一种炎性病变［1，20］。近年来也有其他研究指出，LCH是一种克隆性／肿瘤性疾病。BADALIAN－VERY等［21］使用2种正交技术检测LCH病变活检组织，在超过57%的病例中发现了BRAFV600E基因突变，该发现对于进一步认识PLCH的发病机制是一个“里程碑”式的突破。ZHANG等［22］报道了一种可检测外周循环血中郎格汉斯样CD1a＋细胞中BRAF和NRAS基因突变的检测方法。JOUENNE等［23］报道了通过基因测序方法，在117例成年患者的LCH病变组织标本中检测出36%的标本具 有BRAFV600E基 因 突 变，而 后MAP2K1，KRAS，NRASQ61K／R等其他基因的突变也陆续被报道［24］。这些研究结果支持基因突变在PLCH发病机制中的致病作用，奠定了PLCH作为一种髓系肿瘤的认知基础。BRAF基因突变是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路中最常见的突变，它是否与PLCH的疾病风险和预后相关目前尚无定论。WANG等［25］研究发现，研究对象孤立性肺受累组中BRAFV600E基因均为野生型，而肺外器官受累 组 中 有33.3%检 测 到BRAFV600E基 因 突 变。HÉRITIER等［26］研究发现，LCH患儿的BRAFV600E基因突变与高危特征、永久性损伤和对化学治疗（简称化疗）的短期反应差相关。JOUENNE等［23］提出，与儿童LCH不同，BRAFV600E基因与PLCH疾病结局无明显相关性。后续仍需大量临床及基础研究来证实基因通路与临床表现和疾病转归之间的关联性。

目前，PLCH的发病机制尚未完全明确，吸烟、炎症和基因突变在PLCH发病机制中的关系有待进一步阐明。

2 治疗方法

2.1 戒烟

PLCH患者早期无明显症状，部分患者的症状也可能自行消退或长期保持稳定状态，因此这部分患者无需治疗。鉴于吸烟在PLCH发病中扮演的重要角色，治疗方案中的首要措施即为戒烟。TAZI等［27］进行了前瞻性队列研究，证明随着时间的推移，吸烟会增加肺功能恶化的风险，而戒烟与早期肺功能恶化的风险降低有关。ELIA等［4］的回顾性研究得出了同样的结论，发现约有62.5%的成年PLCH患者在戒烟后肺部症状及影像学检查结果均好转。但LI等［28］报道了1例在戒烟后肺部弥漫性结节进一步增大、增多的相反病例。此外，2018年SHTEINBERG等［29］报道了确诊PLCH后仍继续吸烟，但出现了病灶自发消退的案例。虽然戒烟对PLCH患者的影响不一致，但更多的报道提示戒烟有利于PLCH的治疗。戒烟对患者长期预后的影响有待大样本临床研究进一步明确。

2.2 皮质类固醇

当戒烟治疗无效，且病变严重或疾病进展时，可小剂量单用全身性皮质类固醇药物或联用长春碱治疗，这也是PLCH的一线治疗方案［30］。YAZICIOGLU等［31］报道了1例肺移植后复发的PLCH患者，通过皮质类固醇治疗，肺部浸润灶吸收好转和呼吸状况明显改善。而在FENG等［32］的个案报道中，PLCH患者经口服泼尼松单药治疗后，咳嗽症状好转，且双侧肺内微结节和囊肿病变明显减少。但目前关于皮质类固醇在PLCH治疗方面的研究缺乏大宗案例数据报道，且均为回顾性研究，也尚无临床研究对比戒烟与皮质类固醇在诱导疾病缓解方面的作用。因此，口服皮质类固醇对于PLCH患者的临床治疗作用有待进一步明确。长期使用全身性皮质类固醇可能导致严重骨质疏松、消化性溃疡、库欣综合征、肱骨头或股骨头坏死，因此在评估使用全身性皮质类固醇药物时应慎重，且应密切观察患者有无相关不良反应发生。有报道称，吸入皮质类固醇可能对以可逆性气道阻塞为表现的肺功能损害有改善作用［33］，但这种局部治疗方案的有效性还有待更多的临床研究证实。

2.3 化疗药物

儿童LCH的发病率远高于成人，临床研究报道更为多见。因此，相对儿童LCH化疗方案而言，成人PLCH的化疗方案多基于小规模回顾性研究或将儿童化疗方案延用于成人［34］。化疗药物多用于多器官受累或皮质类固醇治疗无效的进展期患者。长春碱为长春花中提取的生物碱，可抑制细胞的有丝分裂。除用于治疗PLCH外，长春碱也是成人LCH有效且耐受良好的一线治疗药物［35］。不能耐受长春碱或效果较差的PLCH患者，可运用克拉屈滨治疗。克拉曲滨为嘌呤核苷类似物，既往研究表明，克拉屈滨单药或联合阿糖胞苷可作为儿童难治性危险器官受累的LCH的抢救疗法［36］，但其用于成年LCH患者的报道较少。有研究显示，克拉曲滨单药治疗有利于改善成人PLCH患者的肺功能，减少肺部囊样改变［37－39］。另有研究表明，克拉屈滨单药治疗对于成年PLCH患者有效［34］。值得注意的是，克拉屈滨可导致明显骨髓抑制及免疫抑制，同时增加继发恶性肿瘤的风险［40］。故使用时需对患者进行密切监测、随访。

2.4 靶向药物

随着对PLCH发病机制的深入探寻，以BRAFV600E为代表的基因突变被不断发现和证实，使靶向药物开发成为可能。MAPK通路在细胞分化、增殖、凋亡过程中发挥作用，它在多数成年PLCH患者中被激活导致发病［23］，表现为一个或多个癌基因（BRAFV600E、MAP2K1等基因）上游发生突变［12］。寻找MAPK通路有关的激活基因对于开发PLCH的治疗药物至关重要。维罗非尼为BRAF激酶抑制剂，主要用于治疗Erdheim－Chester病（ECD）。由于LCH与ECD均为起源于树突状细胞系的相关克隆性肿瘤，且两者均富含BRAFV600E基因突变［41］，故维罗非尼逐渐被尝试用于治疗LCH，并发现其对BRAFV600E基因突变的ECD／LCH患者有显著疗效。此外，HAZIM等［42］首次报道将维罗非尼及达拉非尼这2种BRAF抑制剂作为成人LCH的一线治疗药物，发现大多数患者对治疗反应良好，且对达拉非尼的耐受性相对更好。LORILLON等［43］报道了1例多系统PLCH年轻吸烟患者MAP2K1基因突变，使用克拉屈滨治疗无效，而给予MEK抑制剂曲美替尼治疗后临床症状及肺部囊性改变明显好转。值得注意的是，BRAF及MEK抑制剂可能导致斑丘疹、痤疮样皮疹等药品不良反应。同时，靶向药物还可能引起MAPK通路的另一种激活，导致严重的不良反应，如黑色素瘤患者的皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤。

2.5 其他

气胸为PLCH常见并发症，是10%～32% PLCH患者首诊表现。有约50%的PLCH患者在气胸首次发作后的2年内可复发，这可能与PLCH疾病发生进展相关［44］，且多系统PLCH比孤立肺受累的LCH复发气胸的概率更高［45］。对于发生自发性气胸的年轻患者，应尽早完善CT检查，以提高PLCH的确诊率。针对合并气胸的PLCH患者，建议应尽快行胸膜固定术［12］。肺动脉高压是另一种常见并发症，在PLCH发病早期或晚期均可出现，并预示预后不良。当患者出现严重肺动脉高压及呼吸衰竭时，可采取肺移植治疗。既往研究表明，肺移植患者存活率低，美国一项大规模数据研究分析了全美国器官移植数据库的数据，显示PLCH患者肺移植后5年存活率为49%，与法国的一个队列研究结论类似［46－47］；同时显示肺移植后的中位生存期为5.1年，且生存期与性别有关，其中女性中位生存期为9.3年，男性为3.9年。PLCH肺移植后复发较少，目前这种案例仅有少量报道。复发的危险因素可能与肺外受累及移植后恢复吸烟相关［31］。

3 小结

目前更倾向于认为PLCH兼具炎性疾病和髓系肿瘤的特点。吸烟可通过直接刺激或间接影响而加快疾病的发生，但吸烟是否可以直接激活MAPK通路尚不明确。全身性皮质类固醇或皮质类固醇联合长春碱可用于一线治疗。化疗药物多用于多器官受累或病情进展的患者，其中克拉屈滨对于改善肺功能、减少肺部囊性改变已有报道。随着基因突变研究的深入，BRAF及MEK抑制剂已逐渐用于PLCH临床治疗并取得了成效。但靶向药物的潜在药品不良反应提醒临床医师，在工作中仍需严格评估其有效性及患者的耐受性。