托珠单抗治疗高龄新型冠状病毒肺炎患者的临床疗效

蔡玉龙，刘 炯，夏国际，杨前勇，何松清，洪原城，文吉秋

0 引 言

2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)，其病原体为β属冠状病毒，是由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的传染病，在国内命名为新型冠状病毒肺炎[1-2]。2020年3月11日，世界卫生组织(WHO)宣布，将新型冠状病毒肺炎疫情定性为全球大流行。目前认为，体内炎症反应可能是引起新型冠状病毒肺炎主要病理学过程，炎症因子风暴可使患者症状加重甚至死亡的重要因素[3]。由Ruan等[4]开展的多中心随机对照试验发现，新型冠状病毒肺炎死亡患者体内C反应蛋白及白细胞介素6(IL-6)较治愈患者显著升高(P<0.001)，这提示炎症反应增强是导致患者病情加重甚至死亡的重要因素。Mehta等[5]研究指出，抑制患者体内的炎症反应有望成为治疗新型冠状病毒肺炎的有效策略。托珠单抗(tocilizumab)是体内IL-6受体拮抗剂，可以与细胞表面的IL-6受体结合，从而阻止炎症风暴的发生和进一步加重，有效阻止病情进展。目前临床上采用抑制炎症的手段，主要是血浆置换和激素治疗，但激素治疗的不良反应较多，血浆置换的费用及操作较为复杂。我们采用托珠单抗治疗新型冠状病毒肺炎患者，抑制其体内炎症的反应，改善患者预后。现报道如下。

1 临床资料

例1：男，71岁。患者于2020年1月20日无明显诱因出现发热，最高体温38.5 ℃。1月27日到武汉第一医院拍胸部CT发现“双肺阴影”，查冠状病毒核酸阴性，3月3日以“新型冠状病毒肺炎(普通型)”收治火神山医院。既往无特殊病史。3月4日胸部CT：双肺见多发斑片状、絮状磨玻璃阴影，境界模糊，大部分位于肺野中外带，局部较致密。患者入院后IL-6升高(9.43 mg/L)，考虑体内有炎症因子，3月5日给与托珠单抗注射液(雅美罗)5支静脉滴注；3月9日患者白细胞降低至2.4×109/L，给与利可君口服治疗20 mg/d，口服，3/d，3月11日患者白细胞降恢复至3.6×109/L；患者C反应蛋白随时间逐渐呈逐渐下降趋势。治疗期间患者体温正常，3月5日、7日、15日3次新冠病毒核酸检测都为阴性结果。3月15日复查CT提示双肺病变较前改善。患者符合出院标准于3月21日出院。

例2：男，81岁。患者于2020年1月23日无明显诱因出现发热，最高体温38 ℃，1月27日至武汉汉阳医院查胸部CT提示“双肺斑片状感染病灶”，1月28日就诊于武汉第五医院，2月3日及2月14日行咽拭子新冠病毒核酸检测阳性，3月3日以“新型冠状病毒肺炎(普通型)”收治火神山医院。既往史：有高血压病史20余年，血压控制可；有胃溃疡病史近20年。3月4日胸部CT：双肺纹理增多，两肺散在多发斑片状增高影，部分呈磨玻璃改变。患者入院后IL-6升高(15.41 mg/L)，考虑体内有炎症因子，3月5日给与托珠单抗注射液(雅美罗)5支静脉滴注；患者IL-6逐渐升至174.4 mg/L(3月15日)，而后下降至144.1 mg/L(3月19日)。治疗期间，患者白细胞由8.3×109/L(3月4日)逐渐下降至3.3×109/L(3月15日)，而后恢复至4.0×109/L(3月19日)。C反应蛋白随时间逐渐呈逐渐下降趋势，肝肾功能未见明显变化。经过对症处理及托珠单抗治疗后，患者体温连续3 d恢复正常，咽拭子核酸阴性，CT显示较前改善不明显，患者符合出院标准于3月19日出院。

例3：男，62岁。2020年1月25日无明显诱因出现发热，伴胸闷、气促、咳嗽。在私人诊所输液、抗炎2 d(具体不详)，症状未明显缓解。1月31日在武汉市第二医院发热门诊就诊，予以门诊静脉滴注左氧氟沙星、利巴韦林、氨溴索及口服奥司他韦、莲花清瘟胶囊等治疗，渐加重。2月3日转诊至武汉市东西湖区人民医院，给予核酸检测阳性，确诊新型冠状病毒肺炎，2月19日收治火神山医院。既往史：有糖尿病病史7年，口服格列齐特缓释片。高血压病史23年，口服硝苯地平缓释片。床旁X线胸片(2月27日)：双肺透光度减低，布满斑片状阴影，境界不清，以右肺为著。患者入院时诊断为新型冠状病毒肺炎(危重型)，考虑合并细菌感染，予以盐酸莫西沙星片、连花清瘟胶囊、盐酸阿比多尔片等综合治疗。血氧饱和度低，予无创呼吸机辅助通气(高流量呼吸湿化治疗)，血氧饱和度维持在93%～95%，桉柠蒎肠溶软胶囊祛痰。予以降压(硝苯地平缓释片)、降糖(甘精胰岛素皮下注射)、调脂(阿托伐他汀)。2月27日患者病情加重，呼吸急促，在高流量吸氧[吸入氧浓度(FIO2)：65%，流速50 L/min]情况下脉氧在90%左右，脉搏:101次/min,呼吸:41次/min,血压:129/76 mmHg，转入ICU治疗。患者IL-6升高(24.24 mg/L)，考虑体内有炎症因子，3月5日给与托珠单抗注射液(雅美罗)5支静脉滴注；托珠单抗使用之后，患者白细胞及淋巴细胞未见明显异常；肝肾功能检查未见明显改变；C反应蛋白逐渐下降。经ICU治疗后情况好转，由危重型转为重型，3月13日患者转入普通病房。3月17日和21日复查肺部CT显示较前明显改善。

2 讨 论

新型冠状病毒肺炎主要是由一种单链RNA病毒SARS-CoV-2引起的传染性疾病，SARS-CoV-2属于β属冠状病毒，能导致野生动物、畜群和人类感染，目前科学家还不能明确该病病毒的来源及中间宿主[6]。该病的传染性极强，主要通过呼吸道飞沫和接触传播。目前尚无特异性的药物应用于临床。

感染新型冠状病毒肺炎后，炎症性 T 细胞和炎症性单核巨噬细胞被迅速激活，通过激活粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-6通路，促进免疫细胞分泌的大量促炎因子导致正反馈循环，过度放大突破阈值后失控，最终导致炎症因子风暴。炎症因子风暴损伤肺泡上皮细胞，引起肺部大量炎性细胞和组织渗出液，导致气体交换受阻，进而引起急性呼吸窘迫综合征，患者最终出现呼吸衰竭或多器官功能衰竭，危及生命[7]。托珠单抗是一种生物制剂抗风湿药物，是专门针对IL-6受体的人源化单克隆抗体，可以阻断IL-6因子激活通路，帮助减轻发炎、减少症状以及降低关节损伤[8-9]。国内关于托珠单抗治疗新型冠状病毒肺炎报道较少，我们通过对3例应用托珠单抗的患者进行分析，观察其对炎症反应抑制及治疗效果，为临床治疗提供思路。

老年患者由于合并基础疾病较多，感染新型冠状病毒肺炎后容易发生病情加重，普通型可以向重型，重型向危重型转换，而提示转换的主要指标是体内炎症状态指标是否会升高。有研究显示患者体内IL-6升高是预后不良的危险因素[4]，及时对这部分患者进行早期干预是治疗新型冠状病毒肺炎非常重要的手段。因此，在目前无有效抗病毒药物治疗的情况下，我们对体内IL-6升高的老年患者，考虑体内炎症状态较为活跃，采用托珠单抗治疗。

3例老年患者治疗剂量为400 mg，单次使用。在接受托珠单抗治疗过程中耐受性良好，无明显不良反应，无过敏反应和皮疹，说明即使在老年患者中仍然是安全的。例1和例2入院时均为普通型，病情较轻。例1的白细胞在治疗后迅速下降至2.4×109/L，后给予利可君治疗后，缓慢恢复至正常水平；淋巴细胞数量在治疗后也稍有下降，之后逐渐升高。例2治疗后白细胞也呈下降的趋势，最低水平为3.3×109/L，而后恢复至正常水平；例2患者AST及ALT在治疗前水平较高，说明肝功能有一定的损伤，托珠单抗治疗后逐渐恢复；出院时CT较入院稍有改善。例3为危重型患者，托珠单抗治疗前肝肾功能均有损伤，治疗后有所恢复，患者的白细胞及淋巴细胞治疗后没有出现明显波动。

3例患者在接受托珠单抗治疗后均出现C反应蛋白水平逐渐下降，IL-6明显升高，说明其能够很好地与IL-6受体结合，有效阻断IL-6与其受体结合，防止IL-6通路激活所导致的炎症风暴产生。本组例1和例2年龄大，托珠单抗治疗后阻止病变向危重型转变，CT稍有好转，氧合功能明显改善，予以出院。例3经托珠单抗治疗后病情明显好转，由危重型转为重型，氧合功能明显改善。

综上所述，对老年新型冠状病毒肺炎伴有体内IL-6升高的患者使用托珠治疗，耐受性良好，及时阻止病情进一步进展，改善患者预后，具有一定的疗效。需要进行多中心大样本的进一步验证，为临床治疗提供指导。