KRAS(G12C)非活性状态选择性抑制剂显示出30%~40%的应答率,可导致肺癌患者大约6个月的中位无进展生存期。抗这些全球首款突变GTPase 抑制剂的遗传基础仍在研究中。在这里,研究人员评估了43名接受KRAS(G12C)抑制剂索托拉西布治疗的患者治疗前和治疗后的配对标本。在27名患者中观察到多种治疗紧急改变,包括KRAS,NRAS,BRAF,EGFR,FGFR2,MYC 和其他基因的改变。在临床前患者来源的异种移植物和细胞系模型中,对KRAS(G12C)抑制的抗性与KRAS(G12V 或G13D)、NRAS(Q61K 或G13R)、MRAS(Q71R)和/或BRAF(G596R)的低等位基因频率热点突变相关,反映了在患者身上的观察结果。同基因谱系中的单细胞测序确定了与KRAS(G12C)相同细胞中的次级RAS 和/或BRAF 突变,它们绕过了抑制而不影响靶失活。ERK 信号传导中间产物的遗传或药理靶向,增强了G12C 抑制剂在获得性RAS或BRAF 突变模型中治疗的抗增殖作用。因此,该研究表明,G12C 抑制剂治疗期间出现了多个亚克隆事件的异质性耐药模式。研究队列中的一部分患者获得了致癌KRAS、NRAS 或BRAF 突变,这种情况下的耐药性可能因ERK信号中间产物的共同靶向而延迟。这些发现值得在前瞻性临床试验中进行更广泛的评估。