急性淋巴细胞白血病患儿诱导期并发静脉血栓2例并文献复习

金晓芙 王玲珍 仲任 司绍永 李学荣 孙立荣

(青岛大学附属医院血液儿科,山东 青岛 266003)

儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童较常见的血液系统恶性疾病，在目前的多药化疗方案下，ALL患儿的长期预后有了很大改善，5年总生存率超过90%[1-2]，但同时ALL治疗相关并发症也随之出现，静脉血栓栓塞(VTE)是ALL药物治疗过程中最常见并发症之一[3-4]，也是儿童ALL治疗中的一种严重并发症[5-6]，包括DVT和肺栓塞[7]，其中最多见的是上肢或下肢DVT[8-9]。DVT是形成于胸/腹腔或四肢深静脉的血凝块[8,10]，其危险因素包括年龄、深静脉置管、肿瘤本身、化疗药物(如培门冬酶及地塞米松)及血型非O型患者[5,11-12]。VTE常被分为有症状(即伴有症状或体征)性血栓或无症状性血栓[13]，随着对无症状性血栓患儿进行序贯影像学检查例数的增加，发现该并发症的发生率可高达30%～70%[14-15]。国内研究显示ALL患儿中合并有症状DVT的总发生率为4.5%[16]，国外研究显示大约5% 的ALL患儿发生了有症状的VTE事件，而且主要在诱导化疗期间[15,17]。现对本院确诊为ALL合并DVT的2例患儿的临床资料进行分析，

并结合文献复习，进一步探讨ALL患儿并发DVT的危险因素，以引起大家的重视，从而早预防、早诊断及早治疗。

1 临床资料

患儿1，女，1岁，因“发现双下肢出血点1 d”于2020年4月15日入院。患儿查体：体温36.5 ℃，体质量10 kg，神志清，呼吸平稳，面部皮肤、睑结膜略苍白，四肢散在有针尖样出血点，颈部、腋下以及腹股沟区可触及数枚2.5 cm×0.5 cm大小的淋巴结，质韧，无压痛，心肺无异常。腹部膨隆，肝脏于右肋下7.5 cm，质韧，脾脏A线7 cm，B线8.5 cm，C线2.5 cm，质韧，无压痛，腹部无移动性浊音。四肢无红肿，无皮温升高，无触痛。血常规检查显示：白细胞630.14×109/L，血红蛋白88 g/L，血小板54×109/L；血凝常规检查：D-二聚体1 440 g/L，纤维蛋白原2.73 g/L，凝血酶原时间为14.4 s，抗凝血酶Ⅲ88.40%，活化凝血活酶时间为21.90 s；铁蛋白1 026 g/L；骨髓象：骨髓增生极度活跃，原始+幼稚淋巴细胞比例约占74%，该细胞化学染色示POX(-)，PAS大部分细胞(+)，全片未见巨核细胞，血小板少见。外周血涂片示幼稚细胞占73%；骨髓流式细胞术显示92.9%的异常T淋巴细胞，主要表达CD99-、CD7+、CD3-、CD56-、CD2-、CD34-、CD5-。骨髓基因检测示WT1、RUNX1、PTEN、CDK8、CSMD3基因突变，诊断为急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)。既往史、个人史、家族史无特殊。

治疗过程：因外周血中白细胞计数偏高，予以水化、碱化、降低尿酸的预防肿瘤溶解综合征治疗，同时每天皮下注射低分子质量肝素750 U抗凝治疗，当外周血中白血病细胞计数<50×109/L时，按照CCCG-ALL-2015方案诱导缓解治疗。首剂培门冬酰胺酶用药后3 d患儿右下肢出现疼痛、红肿，无发热，行下肢血管超声检查显示患儿右侧大隐静脉腔内可见中等回声，考虑血栓形成。此期间动态监测血常规及血凝常规。血管外科医师会诊后建议患肢制动，继续抗凝治疗，遂再予以治疗量低分子肝素(1 000 U/次，每天2次)抗凝治疗，12 d后复查下肢血管超声提示血栓消失。现按照CCCG-ALL-2015方案继续治疗。

患儿2，女，4岁，因“发热伴咽痛2 d，发现血常规异常1 d”于2020年2月15日入院。患儿查体：体温37.9 ℃，体质量16.6 kg，神志清，精神差，贫血貌，口唇、面部欠红润，咽部黏膜充血，皮肤黏膜无黄染，扁桃体Ⅱ度肿大，表面可见脓性分泌物，左侧扁桃体可见溃疡。颈部可触及肿大淋巴结，大小约为0.5 cm×0.5 cm，质软，活动可，无触痛。心肺查体未见异常。腹部膨隆，肝脏于右肋下约3.5 cm处可及，质尚软，脾脏左侧肋下约0.5 cm处可及，质韧，腹部叩诊鼓音，无移动性浊音。脊柱、四肢关节活动度可，四肢无红肿，无皮温升高，无触痛。血常规：白细胞计数22.23×109/L，血红蛋白79 g/L，血小板计数174×109/L，C反应蛋白(CRP)163.23 mg/L，降钙素原33.11 g/L。骨髓象：骨髓增生极度活跃，粒系增生明显受抑制，红系增生明显受抑制，淋巴系增生极度活跃，其中原始+幼稚淋巴细胞比例约占98.5%，该类细胞胞体大小不等，以大细胞增生为主，多呈不规则形，核形多不规则，核染色质较致密，大部分可见1～4个比较清晰的核仁，胞浆量比较丰富，大部分细胞浆内可见数量不等的空泡，该类细胞POX(-)，大部分细胞PAS(+)，成熟淋巴细胞比例明显减低，破碎细胞易见，全片共见巨核细胞6个，分类计数6个，其中产板巨核细胞1个，颗粒巨核细胞1个，裸核1个，血小板散在可见。血片：原始+幼稚淋巴细胞比例约77%，诊断ALL；免疫分型显示异常原始细胞占有核细胞的95.7%，主要表达CD34+、CD10+、CD19+、TdT+、cCD22+、cCD79+、CD38+、CD123-、CD81+、CD13/CD33-以及cIgM-，不表达sIgM，考虑B系来源异常原始细胞，诊断为急性B淋巴母细胞白血病(倾向Com-B-ALL亚型)。FISH显示ETV6/RUNX1基因位点融合阳性。既往史、个人史以及家族史无特殊。

治疗过程：入院时因呼吸道感染给予抗感染治疗，于患儿体温恢复正常及复查CRP降至正常后给予VDLD诱导缓解化疗，同时每天皮下注射低分子量肝素1 000 U抗凝治疗。在培门冬酰胺酶治疗第9天患儿出现左下肢肿胀、疼痛，此时D-二聚体较高，血管超声显示左侧髂外静脉血管腔内可见宽约5.4 mm条带状中等回声，左侧股总静脉、大隐静脉管腔内充满低回声血栓，提示左侧髂外静脉、左侧股总静脉、大隐静脉血栓形成，血管外科医师会诊后建议加大低分子肝素(1 600 U/次,每天2次)用量，并监测血常规及血凝常规。抗凝治疗2周后患儿左下肢肿胀减轻，复查血凝常规无异常，血管超声未见左下肢大隐静脉血栓，但仍可见左髂外及股总静脉血栓，继续低分子肝素抗凝(1 600 U/次，每天2次)治疗。自血栓事件发生治疗1月后复查血管超声示仍有左髂外及股总静脉血栓，但较前减小。患儿再次出现左下肢踝侧疼痛，查体示局部梭形硬肿，查血管超声示左下肢大隐静脉血栓形成，此时血凝常规无异常，继续给予皮下注射低分子肝素(1 700 U/次，每天2次)抗凝。低分子肝素预防及治疗血栓2月后，血管超声下仍可见左髂外及股总静脉血栓但无临床症状且较前无增大，血栓稳定后于院外口服利伐沙班每天2次，每次5 mg，未见血栓进展或复发。现继续按CCCG-ALL-2015方案化疗。

2 讨 论

VTE是ALL患儿诱导治疗过程中的严重并发症，其中最常见的是肢体DVT,DVT可能导致患儿出现急性静脉阻塞、器官损害、肺栓塞，长期可致静脉功能不全和血栓后综合征(PTS)，降低ALL患儿治疗效果和总体生存率，所以，对存在高危因素ALL患儿诱导期治疗过程中，血栓预防是非常必要和重要的[11]。

本文2例患儿在治疗前均于右上臂行深静脉置管，置管处并未发现有血栓，而是在化疗诱导缓解期间出现了下肢DVT，且均是出现在糖皮质激素诱导化疗时使用了培门冬酰胺酶后。其中患儿1右下肢DVT是在首剂培门冬酰胺酶治疗第3天后右侧大腿内侧出现红肿、热、痛的临床表现，患儿2是在培门冬酰胺酶化疗第9天出现左下肢肿胀，但患处皮肤温度无改变，有疼痛，均行下肢多普勒超声检查后确诊，提示培门冬酰胺酶会增加血栓形成的风险，与深静脉置管无关。培门冬酰胺酶及糖皮质激素是ALL治疗中的关键化疗药物，用于多种恶性和非恶性疾病的治疗[18]，且糖皮质激素常与培门冬酰胺酶同时使用。培门冬酰胺酶通过催化天冬酰胺脱胺成天冬酰胺酸和氨，在足够酶活性水平下，将血清中天冬酰胺完全耗尽，导致蛋白质合成减少和最终白血病细胞死亡[6]，但其抑制抗凝血蛋白合成可能导致血栓形成的风险增加[10]；糖皮质激素通过增加血管性血友病Ⅷ因子复合物和诱导低纤溶状态，增加血栓形成的风险[6]。另外，有研究报道，当分别使用培门冬酰胺酶和糖皮质激素时，血栓形成的风险较低，但当联合使用时，风险增加8～10倍[19]。在与培门冬酰胺酶相关的DVT的ALL患儿中，培门冬酰胺酶应该在血栓事件出现时停止使用；ALL患儿第一次出现DVT治疗后，当DVT的症状已经消失及重复成像显示血栓稳定或改善，培门冬酰胺酶可以再次使用，并应继续抗凝治疗。

在DVT患儿相关实验室检查中，大多有D-二聚体升高及纤维蛋白原、AT-Ⅲ水平下降，说明体内处于高凝状态[16]。本研究中患儿1发生血栓时D-二聚体正常，纤维蛋白原降低，AT-Ⅲ降低，APTT正常；患儿2发生血栓时炎症已控制，但血凝常规示D-二聚体增高，纤维蛋白原降低，AT-Ⅲ正常，APTT降低。D-二聚体水平是衡量纤维蛋白产生和降解的指标，由于D-二聚体水平在其他一些疾病中也可能升高，如恶性肿瘤、感染和妊娠等，其诊断的特异度较低。目前数据示患儿DVT诊断后3～6个月D-二聚体水平升高与DVT复发有关[20]。在成人中D-二聚体作为DVT发生的一种独立危险因素，可将需要做超声波检查的比例从81.8%降低到72.2%，但尚缺乏针对患儿的相关数据。因此可以推测D-二聚体可辅助早期诊断DVT，但不能作为DVT的直接诊断依据。

对于ALL患儿，除非有明显的出血风险等禁忌证，DVT的治疗应首选抗凝治疗，抗凝治疗药物有普通肝素、低分子肝素及直接口服抗凝血剂等，虽然相关数据不充分，但仍可推荐儿童或者青少年使用低分子肝素预防ALL诱导缓解治疗期间的血栓形成[21-22]。低分子肝素主要通过增强抗凝血酶对凝血酶及Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa因子的抑制作用而发挥作用，其抗凝活性是通过测定抗Ⅹa活性确定的，预防剂量为80～100 U/(kg·d)，在第3次或者第4次皮下注射后4 h测量目标抗Ⅹa，确定水平是否超过400 U/L[22],治疗剂量为100 U/kg,每天2次，治疗目标峰值水平是在给药后2～6 h测量抗Ⅹa 500～1 000 U/L，并通过定期监测抗Ⅹa的活性调整用量[20-21]。美国胸科医师学会建议对于诱发性DVT的ALL患儿进行3个月的抗凝治疗，如果诱发因素仍然存在，预防或治疗剂量应延长，对于复发的诱发性DVT，从复发事件发生后继续治疗3个月[14]。本文中2例患儿均有血栓形成的高危因素，其中患儿1白细胞计数>50×109/L，患儿2 D-二聚体>500 g/L，遂均予以低分子肝素(每天80～100 U/kg)预防血栓形成，在发生血栓后均继续给予低分子肝素(每次100 U/kg，每天2次)抗凝治疗，患儿1在低分子肝素抗凝治疗12 d后症状缓解且血栓消失，并按预防剂量继续抗凝预防血栓复发，患儿2在治疗后1个月后症状好转，但又出现新发血栓，继续抗凝治疗，并在症状好转及血栓稳定后于院外口服利伐沙班。利伐沙班是一种直接抑制Ⅹa因子的口服抗凝剂，目前被批准用于治疗成人急性静脉血栓栓塞[7]。EINSTEIN二期临床研究显示，利伐沙班用于儿童治疗静脉血栓后，无静脉血栓进展或复发。EINSTEIN三期临床研究显示，儿童使用利伐沙班治疗静脉血栓的剂量应根据体质量进行调整[21]。本研究患儿2体质量小于20 kg，遂应用小于成人的每日剂量(标准成人连续治疗21 d，每次15 mg，每天2次，第22天始每天20 mg，持续至少3个月)，为每天2次,每次5 mg，患儿未见血栓进展。

总之，ALL患儿DVT是一种由个体危险因素相互作用而导致的多因素疾病，其中包括严重感染、白血病本身导致的促凝性、化疗药物的作用等。儿童ALL合并DVT的诊断需要综合临床症状、实验室检查及影像学检查，实验室检查中D-二聚体可辅助早期诊断DVT，并可监测是否出现DVT的复发。对于有血栓形成高危因素的患儿应给予预防性治疗，并在ALL诊断后及时抗凝治疗，以减少ALL化疗过程中的血栓形成，从而提高ALL化疗的疗效及患儿生存率。