不完全川崎病诊疗进展

杨 柳，王慧超，李田华

川崎病(KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种婴幼儿较为常见的自身免疫性血管炎性疾病,最早在1967年由日本川崎富作医生首次报道，该病在婴儿及儿童中均可发病，且患儿年龄大多集中在3个月～5岁，男女发病率之比为1.8︰1[1]，亚裔儿童发病率相对较高。KD易侵犯全身中小血管，尤以累及冠状动脉最为严重。目前对于KD的具体发病机制尚不完全明确，国内外大多观点支持免疫介导的超抗原和(或)通常抗原二者共同致病这一假说[1-2]。KD根据临床表现是否典型可分为完全川崎病(cKD)和不完全川崎病(iKD)两大类。cKD患儿临床诊断较为容易，iKD患儿临床常漏、误诊，而错过最佳治疗时机，因而预后不佳。本文就iKD的诊断、最新治疗进展做如下综述。

1 iKD的诊断标准

iKD的定义及诊断标准是相对cKD而言的，是指发热≥5 d，具有以下cKD主要临床表现中的2～3项：①球结合膜充血，无脓性分泌物；②唇充血皲裂，舌乳头凸起充血，呈草莓舌；③急性期手足硬肿、掌趾红斑；恢复期指(趾)端膜状脱皮；④多形性红斑及猩红热样皮疹，肛周发红、脱皮；⑤颈部淋巴结增大，多为单侧，直径≥1 cm。当上述临床表现不满足4项但是超声心动图有冠状动脉损伤者，也可以诊断为KD。临床诊断KD时，应首先排除发热、出疹性疾病，如麻疹、系统性红斑狼疮、猩红热等[3]。有研究指出，当患儿出现不明原因发热≥5 d，同时具备KD的任意一项临床表现时，都应考虑iKD可能；当患儿发热时间≥7 d，且长时间发热无法用其他原因解释时，需考虑iKD可能；当患儿具备上述任一条件时，应行实验室检查[4-5]。当患儿C反应蛋白(CRP)≥30 mg/L且红细胞沉降率(ESR)≥40 mm/h时，应进一步检测其他实验室指标：①血红蛋白；②病程7 d后血小板≥450×109/L；③白蛋白≤30 g/L；④丙氨酸转氨酶升高；⑤白细胞计数≥15×1012/L；⑥尿白细胞>10/高倍视野。当具备上述6项中3项亦可诊断，当具备上述任意一项且超声心动图结果阳性亦可确诊。超声心动图阳性结果包括：①左前降支(LAD)或右冠状动脉(RCA)Z值≥2.5；②冠状动脉瘤；③满足以下≥3项者：左心室功能降低，二尖瓣反流，心包积液，LAD或RCA Z值为2.0～2.5。当患儿CRP<30 mg/L且ESR<40 mm/h时，如果仍有持续发热，应再次观察患儿临床表现及行实验室检查，若患儿病程中出现典型的膜状脱皮表现时，应行超声心动图检查进一步协助诊断。

2 iKD的特点

据资料统计，iKD占全部KD患儿的比例为10%～36%，且近年来随着人们认识程度的不断提高，其发病率有逐年升高的趋势[6-7]。与cKD相比，iKD具有自己的特点。iKD患儿发病年龄相对cKD患儿小[8-9]，但在性别比例上二者无明显差异。多项研究通过分析大量临床数据指出，iKD患儿发病年龄明显小于cKD患儿[5,8-9]。也正是因为如此，iKD患儿并发冠状动脉损伤的危险性更高，因为其发病年龄较小，心血管系统发育相对不成熟，更易遭受免疫损伤。再者，iKD患儿出现卡疤红的概率要高于cKD患儿，这一点有利于临床早期诊断，尤其是在接种卡介苗后3个月～3年内的患儿更易出现此重要表现[10]。

临床应当注意小婴儿iKD，尤其是<6月龄者，其临床表现更不典型，更有甚者仅表现为反复发热，此类患儿更易出现冠状动脉损伤，预后不佳。因此，临床对于反复发热、病因不明者，尤其是小婴儿，应尽快完善相关辅助检查以协助诊断，当发现患儿的ESR、CRP明显升高时，应完善超声心动图检查以了解冠状动脉是否受损。目前临床iKD诊断尚缺乏特异性高的实验室检查指标，但是近几年研究发现，脑钠肽的裂解产物N末端B型脑钠肽前体在iKD患儿急性期明显升高，存在一定特异性，对诊断有一定的指导意义[11-12]。

3 iKD的治疗

3.1静脉用免疫球蛋白(IVIG) 目前大量实践证明，在iKD发病早期及时给予IVIG，有利于减少冠状动脉损伤的发生，改善患儿预后。对于剂量问题，目前推荐2 g/kg静脉滴注，10～12 h内输注完毕。最佳用药时机是发病后的5～10 d内，过早或过晚用药均不利于患儿病情恢复，过早用药会增加IVIG无反应的可能，而过晚用药则会增加冠状动脉损伤的危险性，因此准确掌握用药时机至关重要[13]。但目前对于IVIG降低KD冠状动脉损伤的作用机制尚不明确。同时，对于单次剂量问题，部分学者认为1 g/kg是最为经济有效的IVIG单次剂量，若单次应用不能有效退热，可次日再次应用[14-15]。

临床部分KD患儿特别是iKD患儿，因临床表现不典型，确诊相对较晚。对于病程10 d后确诊的KD患儿，当CRP>30 mg/L或ESR增快伴发热或冠状动脉瘤Z值≥2．5者，应给予IVIG输注；若患儿体温已恢复正常、炎性指标等均降至正常、冠状动脉亦无损伤者，则可以不必应用IVIG[4]。若KD患儿在发病10 d内接受IVIG标准治疗后48 h，体温不降仍>38℃，或足量用药后2～7 d或14 d内再次出现发热，且具备至少一项KD临床表现，则称为IVIG无反应。在足量IVIG治疗后，若患儿体温反复或炎性指标仍持续性升高，则可以再次给予IVIG 2 g/kg治疗[1，4]。 有研究指出，iKD患儿发生IVIG无反应的可能性要高于cKD患儿[16]，因此在临床中应当注意。

3.2阿司匹林 阿司匹林已成为KD患儿的常规用药，急性期大剂量应用具有抗炎作用，急性期后小剂量应用具有抗凝作用，但是目前其具体应用方案尚无统一标准。最新研究指出，KD急性期阿司匹林的推荐剂量为30～50 mg/(kg·d)，体温正常后48～72 h或病程2周后逐渐减量至3～5 mg/(kg·d)小剂量维持，并于服药6～8周后停用[3，17]。

3.3糖皮质激素 目前对于KD患儿应用糖皮质激素尚存在争议。既往观点认为，KD患儿应用糖皮质激素可增加冠状动脉损伤的危险性，因此在较长一段时间内，一直禁用于KD患儿。后来随着研究的不断深入，人们发现对于出现IVIG抵抗的KD患儿使用糖皮质激素联合IVIG治疗有效[18-19]。

3.4英夫利昔单抗 英夫利昔单抗是一种肿瘤坏死因子-α拮抗剂，为KD的三线治疗药物。目前研究表明，英夫利昔单抗治疗KD的效果尚未超过IVIG。但是国外有研究表明，KD患儿应用干扰素治疗能缩短患儿热程，显著降低患儿血CRP等炎性指标，尤其是在IVIG无反应患儿中，该药可以作为一种候选治疗方案，一般情况下患儿对其耐受性较好，目前为止尚未见严重不良反应[20-22]。

3.5乌司他丁 乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，目前临床主要用于胰腺炎的治疗。近年研究发现，在KD患儿发病早期给予乌司他丁联合IVIG治疗，可降低冠状动脉损伤的发生率。国内外研究指出，乌司他丁有降低KD患儿IVIG高耐受性的可能[23-24]，因此对于IVIG无反应患儿可尝试给予该药治疗，关于其确切疗效及机制尚待进一步研究。

3.6阿托伐他汀 阿托伐他汀为一种3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，临床常用于降低血液胆固醇水平，并具有一定的抗氧化、修复血管内皮功能作用，因此在原理上对KD并发冠状动脉损伤者应具有一定疗效。国外研究指出，对于并发冠状动脉瘤且治疗效果欠佳者，可考虑试验性给予阿托伐他汀，并且该药的安全性相对较高[25-26]，但目前该药用于KD的治疗效果尚缺乏大样本数据支持，尚待进一步研究。

3.7环孢素A(CSA) CSA是一种钙调磷酸酶抑制剂，可应用于难治性KD的治疗。CSA可通过准确作用于促炎性T细胞来进一步控制炎症进展，目前其治疗效果尚缺乏大样本数据支持[18]。

3.8中药 王雪辉等[27]以中医“卫气营血辨证”为纲，通过采用银翘散、清营汤、沙参麦冬汤加减分期施治70例KD患儿发现，中药治疗效果要优于单独应用IVIG，可有效缩短KD患儿症状改善时间，利于扩张冠状动脉恢复，产生此种结果的原因可能与机体免疫调节机制有关。张彦等[28]指出KD的基本病因是瘀血阻滞、气阴两伤，选取桃红四物汤联合生脉饮治疗临床效果明显。但是中医讲究辨证施治、因人而异，且目前中药治疗本病尚缺乏大样本研究，结果尚待进一步探讨。

4 小结及展望

iKD因临床表现不典型，早期确诊存在一定困难，这需要临床医生仔细询问病史，结合辅助检查结果等进行综合评估判断。对IVIG无反应者可以考虑应用英夫利昔单抗、乌司他丁、CSA等治疗方案。另外中医药对本病尚有一定疗效，随着医学技术的不断发展，KD的诊治会有更多新的突破。