子宫内膜异位症的药物治疗研究进展▲

钟传梅 李 宁

(1 广西中医药大学研究生院，南宁市 530001，电子邮箱：zhongchuanmei1996@163.com；2 广西国际壮医医院妇科，南宁市 530201)

【提要】 子宫内膜异位症是一种常见的妇科良性疾病，可引起疼痛和不孕症，严重影响患者的生活质量。药物治疗是子宫内膜异位症的一线治疗方法，可改善症状或预防复发。本文就治疗子宫内膜异位症的各类药物的研究进展进行综述，为进一步研究及临床治疗子宫内膜异位症提供参考。

子宫内膜异位症是一种慢性良性疾病，有10%～15%的育龄妇女患有子宫内膜异位症[1]。该疾病可引起疼痛症状(如痛经、慢性骨盆痛)和不孕症，严重影响患者的生活质量[2]。有的患者甚至会出现一系列精神症状，如抑郁、焦虑等[3]，对其日常生活、性功能和人际关系产生负面影响[4]。虽然子宫内膜异位症是一种良性疾病，但它的病理特点与恶性肿瘤相似，如进行性和侵袭性生长、雌激素依赖性生长，还有复发和转移的风险[5]。有研究证明子宫内膜异位症是卵巢癌的独立危险因素，某些肿瘤尤其是子宫内膜样癌和透明细胞癌可能源于子宫内膜异位症[5]。目前子宫内膜异位症的病因、病理机制并未完全明确，且几乎所有可用于子宫内膜异位症的治疗方法都是抑制性而非治愈性的[6]。如何更好地缓解子宫内膜异位症患者的疼痛症状、解决不孕困扰、降低复发率、减少治疗副作用，形成有效的个体化治疗方案，是目前研究的重点。而药物治疗通常是子宫内膜异位症患者的一线治疗方法，用以改善症状或预防复发[6]。本文就目前子宫内膜异位症的药物治疗进展进行综述。

1 激素类药物

子宫内膜异位症的生长和活化与激素失调有关，包括雌激素合成增加(过表达β-雌激素受体[7]、P450芳香化酶[8])和孕激素抵抗[9](缺乏孕激素受体β、孕激素受体α的水平非常低)。作用于雌激素受体的激素药物(如芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素拮抗剂)可以降低全身和局部雌激素的合成，孕激素(如醋酸甲羟孕酮、达那唑、左炔诺孕酮)可抵消孕激素抵抗[10]，从而诱发子宫内膜异位组织的萎缩并缓解与疾病相关的疼痛[11]。目前，孕激素和联合避孕药被推荐为治疗子宫内膜异位症相关疼痛的一线疗法，具有较好的疗效和耐受性，且不良反应极少[12]，可供临床医师在没有手术诊断的情况下凭经验用药[13]。如果一线疗法不能缓解疼痛，可以在腹腔镜确诊子宫内膜异位症后进行二线激素治疗(以促性腺激素释放激素激动剂为代表)[11]。但当前的医学手段并不能彻底治愈子宫内膜异位症，子宫内膜异位症在治疗终止后不可避免地会复发。此外，没有证据表明激素类药物可改善子宫内膜异位症患者的生育能力。对子宫内膜异位症发病机制的日益了解，为研究子宫内膜异位症新的治疗靶点提供了思路，如芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)等[6,14]，且随着研究的进一步深入，目前出现了许多新的治疗药物。

1.1 芳香化酶抑制剂 芳香化酶是细胞色素P450超家族的一种酶，主要来源于绝经前妇女的卵巢颗粒细胞和绝经后妇女的脂肪细胞[15]。值得注意的是，芳香化酶是催化雄烯二酮和睾丸激素转化为雌酮和雌二醇的关键酶[8]。多项研究表明，在正常人子宫内膜中未检测到芳香化酶，而在子宫内膜异位症患者的正常和异位子宫内膜中该酶均呈过表达[8，16-18]。此外，子宫内膜异位症患者体内过多的雌激素可刺激前列腺素E2合成，而前列腺素E2是子宫内膜芳香化酶活性的强力诱导剂，可促进异位子宫内膜组织生长[19]。芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，可减少子宫内膜异位植入物、卵巢和脂肪组织中的局部雌激素的产生来治疗子宫内膜异位症[20]。效力最强且有选择性和可逆性的抑制剂是第三代芳香化酶抑制剂，如阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，其临床疗效已在众多临床试验中得到证实[15,21-25]。有研究表明，与孕激素或口服避孕药联合使用时，芳香化酶抑制剂可减轻子宫内膜异位症患者的疼痛并改善其生活质量[22]。与单独使用戈舍瑞林(促性腺激素释放激素激动剂类药物)相比，术后联合使用阿那曲唑和戈舍瑞林，可延长子宫内膜异位症患者的无痛间隔并降低复发率[23]。还有研究表明，术后6个月排卵诱导治疗和宫内授精对轻度至中度子宫内膜异位症并发的不孕症具有积极的治疗作用[26]。而来曲唑可有效促进无排卵性不孕患者排卵，并增加其卵泡募集[24]，且其安全性优于枸橼酸氯米芬[27]。另一项研究显示，联合使用阿那唑和戈舍瑞林可减小子宫内膜异位症患者病变组织的体积，并降低子宫内膜异位症患者血清癌抗原125的水平[25]。但应注意长期使用芳香化酶抑制剂会导致骨质疏松症，增加继发于雌激素不足的骨折风险[20]。

1.2 GnRH GnRH是下丘脑激素，可诱导垂体分泌促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)[28]。长期应用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)可以导致GnRH受体下调，使下丘脑-垂体-卵巢轴受到抑制[20]，从而降低LH和FSH的水平。其继发的卵巢抑制导致的低雌激素症以及随后无排卵的闭经状态可使子宫内膜异位病变消退[29]。但是，GnRH-a的抑制效应并不能立即起效，在其给药的前5～10 d会刺激垂体释放FSH和LH，可能导致雌激素水平激增，引起爆发效应[20]。而长期应用GnRH-a会引起雌激素降低等副作用，例如血管舒缩症状、情绪变化、睡眠障碍、泌尿生殖器萎缩和骨矿物质密度下降等[30]。而促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-ant)通过竞争性阻滞GnRH受体[29]，可立即阻断内源性GnRH信号传导，剂量依赖性地抑制LH和FSH的产生，从而抑制排卵和子宫内膜的增殖[28]。与GnRH-a不同的是，GnRH-ant可以维持足够的循环雌二醇水平，以避免血管舒缩症状或骨矿物质密度丢失[28]。并且GnRH-ant具有立即起效的特点，可以迅速降低性激素水平，而不会引起最初的雌激素激增[31]和爆发效应。

GnRH-ant可通过皮下注射西托瑞克或口服噁拉戈利、瑞卢戈利给药[29]。大鼠模型研究[32]表明，给予西托瑞克或亮丙瑞林(GnRH-a类药物)治疗8周均可显著减小异位子宫内膜病变组织的体积，并减少其间质组织和腺体组织的数量。一项临床试验[33]评估了15例经腹腔镜诊断为子宫内膜异位症患者皮下注射西托瑞克(3 mg，每周1次，持续8周)的疗效，结果显示，治疗过程中所有患者均未出现腹痛症状，且没有出现与雌激素戒断有关的不良事件(如情绪变化、潮热、性欲减退和阴道干燥)；此外，在患者最后一次注射西托瑞克后1周内进行了第二次腹腔镜检查和子宫内膜活检，结果显示60%的患者子宫内膜异位症消退，且所有的患者子宫内膜活检均显示腺体和间质萎缩[33]。有研究者通过两个相似的双盲随机三期试验(Elaris Endometriosis Ⅰ and Ⅱ ClinicalTrials.gov numbers,NCT01620528 and NCT01931670)证实，患有子宫内膜异位症相关疼痛的妇女在6个月内口服低剂量(150 mg，1次/d)和高剂量(200 mg，2次/d)的噁拉戈利均可有效地改善痛经和月经期盆腔痛，且两种剂量的噁拉戈利均与雌激素降低有关，但与接受安慰剂的女性相比，接受噁拉戈利治疗的女性潮热(大多为轻度或中度)发生率更高，血清脂质水平更高，并且骨矿物质密度相对于基线的下降幅度更大[34]。瑞卢戈利是一种新的非肽口服选择性GnRH-ant，目前已经证明了瑞卢戈利可以连续并可逆地抑制下丘脑-垂体-性腺轴[35]，但其有效性和安全性还在临床试验测验中。

2 分子靶向类药物

肿瘤的分子靶向治疗是指根据已知肿瘤发生机制中涉及的异常分子或基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞[36]。目前分子靶向药物用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、淋巴瘤、白血病等恶性肿瘤已取得令人瞩目的疗效[36]。子宫内膜异位症的形成机制(如炎症失衡、氧化应激、铁浓度升高、支持细胞的维持等)可使子宫内膜异位病灶形成独特的微环境，能够诱导激酶活性并可能引起激酶依赖性病灶的生长[37]。我们推测，靶向这些激酶的药物，是潜在的子宫内膜异位症治疗方法。而许多动物实验及临床研究也证明了这一点。

2.1 磷脂酰肌醇-3-激酶 磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)途径被广泛认为是参与细胞周期的基本细胞内信号传导途径[38]，与细胞的生长、增殖、癌症和寿命直接相关[39]。西罗莫司复合物(mammalian target of rapamycin，mTOR)是PI3K/Akt的下游激酶之一，在疼痛相关的中枢神经系统中被激活，并且是阿片类药物引起痛觉过敏的有效靶点[40]。在慢性缩窄性损伤的大鼠模型中，PI3K/Akt/mTOR信号通路已被证明与慢性神经性疼痛和脊髓小胶质细胞有关[41]。此外，有研究证明PI3K/Akt/mTOR途径在子宫内膜异位症中异常激活[42]，因此抑制PI3K/Akt/mTOR途径可能是治疗子宫内膜异位症的有效方法[43]。有研究者建立了坐骨神经痛子宫内膜异位症的大鼠模型，并每天重复给予PI3K抑制剂LY294002治疗3周，结果显示该疗法可以显著减轻坐骨神经子宫内膜异位症引起的机械和热痛觉过敏，并且显著降低了PI3K/Akt/mTOR信号通路相关因子(如P物质、降钙素基因相关肽和神经生长因子)的表达[44]。P物质和降钙素基因相关肽是参与疼痛传递的两个重要神经递质。在各种慢性疼痛情况下，内源性神经生长因子的水平升高。P物质、降钙素基因相关肽和神经生长因子的表达有助于神经损伤后痛觉过敏和异常性疼痛的发展。故PI3K抑制剂可以通过降低这些相关因子的表达来治疗子宫内膜异位症患者的疼痛症状[43]。

2.2 微小RNA 微小RNA(microRNA，miRNA )是一类在真核生物中具有调节功能的内源性RNA,广泛分布于植物、动物和病毒中，并且通过与其互补的mRNA配对在转录后水平负面调节基因表达[45]。作为转录调节分子，miRNA参与了一系列重要的生命过程，例如病毒防御、造血、器官发生、细胞增殖、凋亡、脂肪代谢和肿瘤发生[46]。许多非编码RNA在正常子宫内膜和异位子宫内膜组织中均有表达，包括miRNA[47]。研究miRNA在子宫内膜异位症进展中的潜在分子机制及其临床意义，有利于探讨其在子宫内膜异位症诊断和治疗中的潜在临床应用价值[48]。有研究发现，与正常人相比，子宫内膜异位症患者的异位子宫内膜组织和血清中的miRNA-205-5p水平均显著下调，而miRNA-205-5p的减少可能通过调节血管生成素2-蛋白激酶B /细胞外调节蛋白激酶途径来促进凋亡减少、迁移和侵袭，并且miRNA-205-5p和血管生成素2都是反映子宫内膜异位症严重程度的重要因素[48]。另一项研究证明了在子宫内膜异位症大鼠模型中，miRNA-33b表达上调可通过抑制Wnt/β-连环素信号传导和锌指电子盒绑定同源盒1蛋白表达而促进子宫内膜异位[49]。有研究表明，子宫内膜异位症中升高的血清miRNA-451a不仅可以促进子宫内膜病变的发展，而且还具有广泛的全身作用，但其具体作用尚不完全清楚，可能包括免疫功能的调节、血管生成和子宫内膜异位增生。该研究还发现，采用miRNA-451a抑制剂治疗可减少老鼠子宫内膜异位症病变的大小，因此，miRNA-451a抑制剂可能是治疗子宫内膜异位症的有效疗法，不会导致与当前疗法相关的激素副作用[50]。

2.3 雌激素受体β 子宫内膜异位症是一种依赖雌激素的慢性炎症性疾病[2]，在子宫内膜异位病变的细胞质和核部分均检测到雌激素受体(estrogen receptor，ER)β的表达，且胞质ERβ与凋亡机制(例如凋亡信号调节激酶1、半胱天冬酶-9和半胱天冬酶-8)相互作用，以防止异位病变中的内在和外在凋亡信号转导，并逃避宿主免疫监视系统，提高其存活率[51]。有动物研究表明[52]，ERβ可通过直接上调MYC基因、雌二醇转录因子靶基因以及与G2/M过渡相关的基因来刺激异位病变和异位子宫内膜的增殖活性。ERβ介导的子宫内膜白细胞介素6 /Janus激酶/信号转导因子和转录激活因子3信号通路的抑制作用可能导致胚胎着床缺陷并损害蜕膜[52]。因此，ERβ和ERβ直接反应细胞途径可作为新的分子治疗靶点，其可有效地抑制异位病变的增长并提高子宫内膜异位症妇女的生育能力[52]。而另一项研究已经证实，使用ER选择性调节剂(例如ERβ的氯吲唑和ERα的氧杂环庚烯磺酸盐)抑制ER活性可以通过抑制雌激素和炎症活性来抑制子宫内膜异位症小鼠子宫内膜异位病变的生长[53]。

3 中 药

子宫内膜异位症严重影响患者的生活质量，且目前无治愈性药物，长期应用激素治疗的副作用较多，导致患者依从性降低，而手术治疗对患者的损伤较大，复发率高。中医药是一种经验医学，部分子宫内膜异位症患者会选择中药来改善其症状，缓解焦虑。与激素和手术治疗相比，中药以整体观念为指导，可有效地缓解痛经、缩小附件肿物和促进受孕[54]，并且见效快、复发率低、远期疗效稳定[55]。

3.1 中药汤剂 中药汤剂通常指使用10～20种不同草药相互配伍煮沸制成的汤剂。目前常用于治疗子宫内膜异位症的汤剂有血府逐瘀汤、小柴胡汤、桂枝茯苓汤、祛异康等。血府逐瘀汤自1983年以来就被广泛应用于治疗子宫内膜异位症[56]。研究表明，血府逐瘀汤治疗子宫内膜异位症痛经的效果优于米非司酮片，且没有不良反应[57]。与达那唑相比，血府逐瘀汤缩小子宫内膜异位症患者附件肿物的效果更明显，可促使23.6%的患者受孕[58]。小柴胡汤可降低子宫内膜异位症大鼠模型血清雌二醇水平及芳香化酶的表达，从而缩小肿物[59]。桂枝茯苓汤可显著降低子宫内膜异位症患者血清雌二醇和孕酮的水平，以及减少不规则阴道出血和肝功能异常的风险[60]。祛异康不仅可以缓解子宫内膜异位症引起的痛经、缩小盆腔内膜异病灶，还能改善子宫内膜异位症所引起的月经不调[61]。有研究表明，祛异康可以明显降低子宫内膜异位症大鼠模型异位子宫内膜组织内雌激素受体蛋白的表达从而减小其异位病灶[62]。

3.2 中药提取物 近年来，我国常用几种提取物治疗子宫内膜异位症，如雷公藤多苷、白藜芦醇、人参皂苷、黄花倒水莲总黄酮等。雷公藤多苷提取自雷公藤。研究发现，97.5%的子宫内膜异位症患者经雷公藤治疗3个月后痛经及月经紊乱均明显改善，并伴有血清CA125水平降低[63]。白藜芦醇是许多植物产生的多酚，具有抗氧化、抗炎和抗血管生成的功能[64]。白藜芦醇可通过抑制子宫内膜异位症患者子宫内膜中的芳香化酶的表达来缓解子宫内膜异位症相关的痛经症状，减小异位病灶[65]。人参皂苷仅存在于植物人参属植物中，是一种甾体糖苷，具有抑制抗氧化、抗炎和基质金属蛋白酶活性的作用。研究表明，人参皂苷与孕三烯酮的疗效相当，但人参皂苷的副作用更少[66]。此外，人参皂苷可以通过抑制大鼠子宫内膜异位症模型中DNA 结合1基因和神经纤毛蛋白1基因抑制剂的表达而表现出抗血管生成作用[67]。黄花倒水莲是一种特色壮药，在广西桂林地区的民间常用其根部来炖煮肉类进行食疗，用于治疗子宫内膜异位症。本课题组已经通过细胞实验证实黄花倒水莲黄酮成分对人子宫内膜异位症间质细胞有抑制作用，正在进一步完善机制研究。

4小 结

子宫内膜异位症是一种常见的妇科良性疾病，但其具有与恶性肿瘤相似的特征，包括细胞生长、浸润、远处转移和复发[5]，从而影响患者的生活质量，其对患者的日常生活和人际关系产生的负面影响导致其被视为公共卫生问题，而不是个体疾病[68]。因此，寻找能有效地缓解子宫内膜异位症患者疼痛症状，解除并发不孕症的困扰，并且降低复发率的治疗方式是目前研究的重点。目前孕激素和联合避孕药是治疗子宫内膜异位症的一线药物[6]，而二线药物如噁拉戈利已获批准用于治疗与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛。随着子宫内膜异位症相关分子机制研究的进一步深入，分子靶向药物可能会引发对于子宫内膜异位症治疗的新思考。中药在子宫内膜异位症治疗中具有实用性，但临床研究数量有限，还需要进一步研究。今后有待于根据患者的症状及治疗需求，寻找个体化的有效治疗方式。