白细胞介素17A、自噬在慢性阻塞性肺疾病发生发展中作用的研究进展▲

贺艳飞 郭小旭 姚培学 欧阳瑶

(遵义医科大学附属医院呼吸与危重症医学科一病区，贵州省遵义市 563000，电子邮箱：1059455993@qq.com)

【提要】 白细胞介素17A(IL-17A)是一种重要的促炎细胞因子，可募集多种炎性细胞因子参与组织炎症反应，其在炎症性、自身免疫性和纤维化疾病中具有重要作用。自噬是一种细胞自我保护的机制，即将错误折叠的蛋白质、脂质和功能失调的细胞器降解成代谢成分，从而维持细胞稳态。研究发现，IL-17A和自噬与慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发生发展密切相关。本文就IL-17A和自噬在COPD发生发展中作用的研究进展进行综述。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)被认为是全世界第四大死亡原因，其具有高发病率、高死亡率的特点，对社会经济乃家庭生活负担造成严重影响[1]。COPD表现为渐进的气流限制，这一特点与气道和肺组织对有毒颗粒或气体(如香烟)的异常炎症免疫反应有关[2]。但目前COPD的发病机制尚未完全明确，研究其发病机制具有重要意义。白细胞介素(interleukin，IL)-17A是一种主要由Th17分泌的致炎细胞因子，可促使多种细胞因子的大量释放，从而导致组织炎症反应[3]。自噬是一种进化上保守的真核细胞的生理现象，它主要以降解衰老或损坏的可溶物质和细胞器，来维持细胞稳定、代谢等重要功能[4]。越来越多研究证明IL-17A[5]及自噬[6]在COPD的发生与发展中具有重要意义。本文就IL-17A的生物功能、自噬过程，以及两者在COPD发生发展中的作用研究进展做一综述，以期更好地了解COPD的发病机制，探索新的治疗靶向。

1 IL-17A

1.1 IL-17家族及来源 2005年，Harrington等[7]发现IL-17主要是由新型的CD4+T细胞的亚群—Th17细胞分泌的促炎细胞因子。IL-17家族主要有6种亚型，包括IL-17 A～F，IL-17A和IL-17F具备较高的同源性，因此，生物学特性较为相似；而IL-17E与IL-17A的同源性最低，生物学特性差异较大[8]。Th17细胞是IL-17A的主要来源，动物实验发现，Th17细胞在转化生长因子β和IL-6或IL-21的相互影响下启动视黄酸相关孤儿受体γt信号传导通路使初始CD4+T细胞向Th17细胞分化[8]：信号传递因子和转录激活因子3在IL-6和IL-21诱导下，结合视黄酸相关孤儿受体γt和干扰素调节因子4基因，并与碱性亮氨酸拉链转录因子组成复合体，协同诱导视黄酸相关孤儿受体γt的表达，这可进一步促进Th17细胞的分化；同时，IL-23协同转化生长因子β和IL-21作用于Th17细胞的表面，稳定Th17细胞分化的整个过程及促进Th17细胞的分化[9-10]。不仅Th17细胞可以分泌IL-17，CD8+T细胞、NK细胞、骨髓源性抑制细胞、调节性T细胞、肥大细胞也可产生IL-17[11]。

1.2 IL-17A的生物学特性及功能 IL-17A是IL-17家族中最具有代表性且被研究最多的成员，其是由155个氨基酸连接构成的同型二聚体糖蛋白，相对分子质量约为17 kDa ；研究表明，小鼠和大鼠的IL-17A与人类的IL-17A具有结构同源性，均有保守的糖基化位点[12]。IL-17A主要通过结合IL-17受体A后与IL-17受体C形成异二聚体，通过有丝分裂原激活蛋白酶与核因子κB-DNA两条途径发挥其重要的生物学作用[13]。IL-17A具有重要的促炎作用，有研究证明，IL-17A在多种疾病(如癌症、炎症性和免疫性疾病)的免疫调控中可以发挥重要的生物学功能[7]，其能够激活免疫细胞(如T、B细胞和巨噬细胞)以及非免疫细胞(如成纤维细胞和上皮细胞)，诱导释放更多促炎介质，如趋化因子和细胞因子，这些促炎物质诱导和募集中性粒细胞至炎症部位，而且能与其他细胞因子产生协同作用使组织炎症反应级联放大，导致局部组织受损，进一步促进疾病的发生与发展[8]。

1.3 IL-17A与COPD 在COPD患者肺内和支气管腔中以中性粒细胞导致的炎症为主，IL-17A可通过招募中性粒细胞和促使其他细胞因子(如IL-6、IL-8)的释放来使炎症反应级联放大，从而导致气道炎症反应[14]。研究发现，COPD患者血清和肺组织中IL-17A的表达水平与健康人群相比显著增加，且IL-17A表达水平与COPD患者痰液中的中性粒细胞数目、肺功能的下降程度和血清C反应蛋白水平呈正相关，表明IL-17A在COPD的炎症反应和气道损伤的发生发展中扮演重要角色[15]。Xiong等[16]也观察到与COPD小鼠模型比较，IL-17A敲除的COPD小鼠模型中肺实质破坏减轻及炎症细胞因子IL-6和IL-1β的水平降低，这也从反面证明了上述观点。香烟烟雾的刺激是COPD发生的重要原因之一。Bozinovski等[17]将COPD患者肺组织标本切片进行培养并给予香烟烟雾刺激，发现肺组织内IL-17A的水平显著上升，提示IL-17A可能参与香烟烟雾导致的COPD的发生发展。动物研究表明，给予香烟烟雾刺激COPD小鼠后，香烟烟雾可通过诱导磷脂酰肌醇3-激酶信号通路的激活和糖原合成酶激酶-3信号通路的失活来上调IL-17受体的表达水平，进而诱导肺上皮细胞分泌IL-8，这可促使中性粒细胞进入肺组织内，从而促进慢性炎症的发生，进而加重肺气肿[18]。在另一香烟烟雾暴露的小鼠COPD模型中也发现，与COPD小鼠比较，IL-17A敲除的小鼠其支气管肺泡灌洗液中包括中性粒细胞在内的炎症细胞数目减少，并且肺气肿症状减轻；而在IL-17A过表达的小鼠支气管管腔中，高水平的IL-17A加速了肺实质的破坏和中性粒细胞所致炎症的发展[19]。以上研究表明，IL-17A在香烟烟雾诱导的COPD的气道炎症和肺气肿的发生发展中扮演着至关重要的角色。

气道重塑是COPD的病理基础，也是COPD治疗的难点。IL-17A是一种重要的促纤维化细胞因子，参与COPD气道重塑的发生发展。研究发现，IL-17A不仅可促使成纤维细胞产生促纤维化细胞因子、诱导成纤维细胞分泌IL-6和IL-11，还能刺激粒细胞集落刺激因子的分泌，导致气道内胶原蛋白的大量积累，抑制外基质的降解作用，从而导致成纤维细胞的增生，促进气道纤维化，参与COPD气道重塑过程[20]。Lai等[20]研究表明，COPD患者痰液中IL-17A的表达水平明显升高，而且与气道壁的厚度呈正相关；而该课题组的动物实验研究也证明，COPD小鼠气道纤维化是IL-17A表达增加的病理结果。Ke等[21]的研究显示，在香烟烟雾诱导的大鼠COPD模型中，血清IL-17A的水平显著增高，提示IL-17A与香烟烟雾诱导的COPD大鼠模型中的气道重塑有关。Lai等[20]进一步采用香烟烟雾提取物、IL-17A及两者联合作用于原代人支气管成纤维细胞和人气道上皮细胞，结果显示，IL-17A表达的增加加重了炎症因子和胶原沉积，而抑制IL-17A的表达可减少炎症因子和胶原沉积。另有研究证实，香烟烟雾诱导的COPD小鼠气道重塑依赖于IL-17A[22]，敲除IL-17A可减轻气道重塑和炎症反应[23]。这些结果均表明IL-17A参与香烟烟雾诱导的COPD气道重塑和炎症反应的发生发展。临床研究方面，大多数临床研究报告，吸烟的COPD患者血清中IL-17A水平显著高于非吸烟的健康者及非吸烟的COPD患者，且与一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1) 呈负相关，表明IL-17A参与COPD患者气道重塑的发生发展[24-25]。Jiang等[26]研究也发现，在吸烟COPD患者的肺组织中，IL-17A的表达水平显著增高，IL-17A是通过调控上皮-间充质转化过程而参与COPD气道重塑的发病过程。以上研究表明，IL-17A在COPD患者体内高表达，IL-17A促进了COPD气道炎症、气道重塑及肺气肿的发生发展，以及介导了香烟烟雾诱导的COPD的发生发展。这些研究结果提示IL-17A可能将成为治疗COPD的新靶点。

2 自 噬

2.1 概述 自噬分为选择性和非选择性两种，选择性自噬负责从特定细胞中清除受损的物质，如细胞器；而非选择性自噬则是在饥饿期间释放能量供应组织生理代谢反应的过程[27]。完整的自噬过程包括3个阶段：(1)起始/诱导(吞噬细胞的形成)；(2)自噬体的完成(自噬体膜的扩张)；(3)成熟/再循环(自噬溶酶体的形成及其中的成分降解)。正常水平的自噬存在于多种细胞中，自噬是维持细胞功能的关键。应激、营养饥饿、感染和炎症刺激常常触发自噬[28]。研究发现，细胞内自噬过程发生异常可导致多种疾病的发生与发展，如自身免疫性疾病、心血管疾病、炎症性疾病和肿瘤等[29]。

2.2 自噬与COPD 有研究表明，COPD患者体内的自噬水平增强，活化的自噬会加重病理过程，影响COPD患者的预后[30-31]。与健康患者相比，COPD患者的外周血单核细胞中自噬蛋白(LC3Ⅱ /Ⅰ和Beclin-1)水平增加，且与预测的FEV1呈负相关，与炎症细胞因子(IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α)的表达水平呈正相关[32]，这说明自噬活性的增强参与COPD气道炎症和气道重塑的发生发展。Wang等[30]研究发现，COPD患者气道上皮细胞中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)表达明显降低，而mTOR表达降低可促使自噬活性增强，并进一步促使大量的炎症介质如IL-6、IL-8的释放，导致肺内炎症如小气道损伤和肺实质破坏的发生；在慢性香烟烟雾暴露的COPD小鼠肺组织中也可观察到这种变化。Zhu等[33]临床研究也发现，在COPD患者气道上皮细胞中自噬活性增强，进一步用香烟烟雾提取物诱导人支气管上皮细胞进行体外实验，发现自噬活性的增强可加重炎症反应。Wu等[34]研究发现，在小鼠COPD模型中，抑制支气管上皮细胞中的自噬相关基因5的表达，即抑制自噬活性，可减少气道炎症反应。这些研究证实自噬在COPD中被激活，且具有促进COPD肺组织内炎症反应水平及肺气肿发生发展的作用。

另有研究发现，自噬水平减弱与COPD的发生发展有关[35-36]。Li等[37]研究发现，自噬减弱可致COPD气道上皮细胞衰老，进而加重气道炎症反应。Monick等[38]报告，吸烟的COPD患者肺泡巨噬细胞中自噬囊泡数量增加，但由于存在自噬体运输至溶酶体的功能障碍，可导致自噬活性减弱，进而导致肺泡巨噬细胞清除功能受损，最终导致COPD肺气肿的发生；也有研究发现，在香烟烟雾诱导的小鼠COPD模型中，巨噬细胞的自噬损伤即自噬水平减弱可增加炎症反应，促进COPD的炎症反应[39]。Bodas 等[40]研究发现，在香烟烟雾诱导的COPD小鼠模型中，自噬活性不足可加重气道炎症，而提高自噬水平后可减轻气道炎症；进一步采用香烟烟雾提取物作用于人气道上皮细胞，也发现自噬不足可加重炎症反应。另有研究发现，细颗粒物可以通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/mTOR信号通路抑制自噬，从而诱导肺炎症反应和纤维化，参与COPD的发生发展[41]。总之，以上研究表明，自噬不足或减弱，可导致细胞清除功能受损，进一步促进COPD气道重塑和气道炎症的发生发展。

3 小 结

IL-17A在COPD患者体内呈高表达且扮演促纤维化及促炎角色，而自噬异常激活及减弱可引起COPD的肺组织破坏、促进炎症反应，IL-17A与自噬均参与了COPD的发生发展，但二者在COPD发生发展中的关系如何，目前尚无文献报告。笔者认为，探究IL-17A、自噬与COPD发生发展的关系，分析二者在COPD发病机制中的作用，或可成为将来治疗COPD的方向。