复发性宫颈癌的治疗现状及进展

巨宇叶，张芳芳，王晓慧

宫颈癌是全球范围内第四大导致女性癌症死亡的原因，2018 年全球新增宫颈癌超过57 万例，死亡病例超过31 万例[1]。复发性宫颈癌是指宫颈癌经首次根治性手术及放化疗等方式治愈后再次出现同一病理类型的宫颈癌。日本一项研究结果显示国际妇产科联盟（FIGO）ⅠB～ⅡA 期宫颈癌复发率为11%～22%，ⅡB～ⅣA 期为28%～64%[2]。宫颈癌复发模式主要包括子宫和阴道的局部复发、宫旁（盆腔）复发及远处复发转移。复发性宫颈癌治疗困难，患者容易对一线化疗药物产生耐药，并且手术及放疗相关并发症多，预后不良，5 年总生存率（OS）仅为17%，是导致宫颈癌患者死亡的重要原因[3]。提高复发性宫颈癌患者的生存质量，延长患者的生存期是宫颈癌临床治疗的重点。本文就复发性宫颈癌手术治疗、化疗、免疫治疗及放疗的治疗现状及最新进展进行综述，为复发性宫颈癌患者治疗方案的选择提供参考。

1 复发性宫颈癌手术治疗

1.1 未放疗区域盆腔复发的手术治疗未放疗区域盆腔复发是指宫颈癌患者本次复发前未进行过放射治疗或复发部位位于初次放射治疗的照射野之外。对于此类患者，2019 年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议行手术切除后继续个体化外照射和（或）联合同期化疗及阴道近距离放疗；部分患者可获得临床治愈[4]。韩瑛等[5]对15 例未放疗区域局部复发患者行肿瘤切除术，术后进行辅助性治疗，统计生存时间为（43.0±4.8）个月，2 年OS 为37.5%，5 年OS 为18.8%。Zhu 等[6]对54 例首次诊断为FIGOⅠ～ⅡA 期并且初始治疗为单纯宫颈癌根治术的盆腔局部复发患者实施再次手术联合术后放疗或化疗治疗，对复发肿瘤直径≥4 cm 时行再次手术联合术后同步放化疗，统计所有患者1 年OS 为88.5%，3 年OS 为72.0%，5 年OS 为62.3%；行多因素分析显示复发肿瘤大小（直径≥4 cm）可能降低患者OS，而手术切除肿瘤完整性以及术后及早（4 周内）的辅助性治疗可能是提高患者再次手术后OS 的重要因素。然而，上述研究中对复发患者手术方式的选择各不相同，并且目前尚无进一步研究比较手术与非手术治疗对于此类患者的益处。

1.2 放疗区域盆腔复发的手术治疗放疗区域盆腔复发包括中心性复发和非中心性复发。对根治性放疗后中心性复发或残留病灶直径≤2 cm 的患者，2019 年NCCN 指南建议行广泛性子宫切除术[4]。放疗野内复发患者因初始放疗后发生盆腔组织纤维化导致膀胱输尿管损伤、术中术后出血增加及输尿管瘘等并发症的发生率增高。为了减少手术并发症的发生，韩瑛等[5]对18 例放疗野内中心性复发患者行筋膜外全子宫切除术，术后给予辅助性铂基化疗治疗，结果显示2 年OS 为66.7%，5 年OS 为33.3%，手术并发症发生率为28%（5/18）。白萍等[7]分析47例放疗后局部肿瘤未控或中心型复发患者，其中37例接受筋膜外全子宫切除术患者手术并发症发生率21.6%（6/29），且显著低于接受广泛性子宫切除术患者的手术并发症发生率[70%（7/10）]（P=0.007）；此外，对放疗野内中心性复发患者实施筋膜外全子宫切除术相对于广泛性全子宫切除术患者OS 差异无统计学意义（P=0.348）。因此，筋膜外全子宫切除术治疗放疗区域盆腔中心性复发患者是可行的，并且较广泛性全子宫切除术并发症发生率低。但目前对放疗区域非中心性复发患者尚无推荐的治疗方法，若行手术治疗可考虑盆腔廓清术（pelvic exenteration，PE）。

1.3 PE1948 年Alexander 首次提出将PE 应用于恶性肿瘤的姑息性治疗。2018 年有研究统计了近三十年来以国际联合为中心的PE 发展情况，发现近十年妇科恶性肿瘤接受PE 治疗患者的OS 明显提高，PE 现已发展成为某些复发性宫颈癌患者根治性治疗的方法[8]。PE 根据肿瘤发生部位分为：前盆腔廓清（肿瘤累及膀胱、尿道者，切除整个膀胱、输尿管、子宫和阴道）、后盆腔廓清（肿瘤累及直肠者，切除阴道、子宫和累及的肠道）和全盆腔廓清（肿瘤累及膀胱和直肠者，切除膀胱、输尿管、阴道、子宫和直肠）[4]。2019 年NCCN 指南建议将PE 应用于不宜盆腔放疗或已接受过盆腔放疗的患者，放疗后盆腔中心性复发患者单独行PE 治疗或联合术中放疗有治愈可能[4]。陈圆等[9]对6 例盆腔内复发宫颈癌患者行PE 治疗，随访时间6～28 个月，共3 例患者无瘤生存，其中1 例侧盆壁受累患者行侧向扩展的骨盆内切除术完全切除肿瘤，至随访日期已无瘤生存28 个月，3 例无瘤生存患者平均无瘤生存时间为13.33个月；另1 例于术后16 个月可疑复发；余2 例术后仍带瘤生存，平均存活10 个月；存在淋巴结转移、神经侵犯或脉管内癌栓的患者预后差。一项共纳入658 例复发性宫颈癌患者的系统评价报道PE 治疗后患者的5 年OS 为20.5%～65.8%，并发症总发生率为34.3%～83.3%；切缘状态及初始治疗与复发间隔时间为主要预后影响因素，切缘阴性及复发间隔时间长的患者预后较好[10]。尽管手术技术不断提高，OS得到一定改善，PE 相关研究仍报道了较高的并发症发生率[10]。机器人辅助盆腔廓清术治疗盆腔复发性宫颈癌在国内外已有相关报道[11-12]，微创手术的实施减少了术中术后出血及术后伤口不愈合等并发症的发生，但对于患者OS 的影响仍需要进一步观察。上述研究表明对可耐受手术的患者进行PE 治疗并达到肿瘤完全切除有治愈的可能；就短期并发症发生情况，微创手术较开腹手术更有利，但对于患者OS的改善情况仍需进一步观察。

1.4 远处复发姑息性手术宫颈癌远处复发最常见部位为腹主动脉旁淋巴结（81%）、肺（21%）和锁骨上淋巴结（7%）[13]。远处复发患者预后差，此类患者多采用姑息性治疗。姑息性手术主要用于缓解患者消化系统及泌尿系统症状，提高患者生活质量，而对患者的OS 无明显改善。有研究显示腹主动脉旁淋巴结转移患者接受手术治疗导致术中大出血风险增加[14]。对于肺转移患者，接受肺转移灶切除术后5 年OS 为32.9%，进一步分析显示单个或两个肺部转移灶患者的5 年OS 显著高于3 个或4 个转移灶患者（42.2%vs.0%）[15]。因此，对于远处复发患者若仅有单个远处转移灶时可行姑息性手术治疗，当合并多个复发转移灶或转移灶手术困难时，建议行全身治疗或参加临床试验[14]。

2 复发性宫颈癌化疗治疗

2.1 铂基组合化疗治疗复发性宫颈癌化疗治疗应用较广泛，对于单纯盆腔手术治疗后复发患者，铂基化疗被认为是有效的治疗方法；对于盆腔放射治疗后局部复发的宫颈癌患者，全身化疗可作为一种选择；而对于远处复发及放射治疗后盆腔多处复发患者可予以姑息性化疗治疗[4]。复发性宫颈癌以铂类为基础的化疗治疗不断发展，随着1999 年以来美国妇科肿瘤组（GOG）系列临床试验的进行，GOG 204显示顺铂+紫杉醇（TP）较顺铂+拓扑替康、顺铂+吉西他滨、顺铂+长春瑞滨可获得更高的缓解率，更好的无进展生存期（PFS）及OS 且毒性反应相似，由此TP 方案成为了复发性宫颈癌的标准治疗方法，对于不能使用紫杉醇的患者推荐采用顺铂+拓扑替康替代[16]。

血管内皮生长因子（VEGF）被证明可通过诱导新生血管形成而促进肿瘤发展。哺乳动物的VEGF信号系统由五个相关配体VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和胎盘生长因子（PlGF）组成，它们分别与3 种受体酪氨酸激酶VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3 有不同的特异性结合。药物可通过阻断抗体与受体结合及抑制酪氨酸激酶的活性来阻断VEGF 信号通路，从而达到治疗效果[17]。贝伐单抗是一种仅与VEGF-A 特异性结合的人源化单克隆抗体。GOG 240 研究结果表明，在铂或非铂基化疗中加入贝伐单抗后OS 分别提高到17.5 个月和15.0 个月[18]。程蕾等[19]对38 例首次接受铂基化疗的晚期或复发性宫颈癌患者进行紫杉醇+卡铂+贝伐单抗（TPA）的组合治疗，观察到平均PFS 和OS 分别为9个月和26 个月。一系列研究使得TPA 方案成为治疗复发性宫颈癌患者的一线化疗方案，但贝伐单抗价格昂贵，给患者带来较大的经济负担；在TPA 方案广泛应用于复发性宫颈癌患者之前紫杉醇-异环磷酰胺-顺铂（TIP）被证实具有有效性而应用于临床治疗[20]。Choi 等[21]比较了TIP 与TPA 两种化疗方案的并发症发生情况及有效率，结果显示TIP 出现较高的血液毒性反应，但在有效率、存活率等方面与TPA 的差异无统计学意义（P＜0.05）；然而，贝伐单抗在可能发生胃肠道穿孔、瘘管、出血或血栓形成的患者中是禁用的。因此建议有贝伐单抗使用禁忌证或无法承受经济负担的患者可使用TIP 方案代替。标准TP 联合帕姆单抗（NCT03635567）的Ⅲ期随机对照临床研究正在进行中。目前化疗药物与抗血管生成药物及靶向药物联合应用的研究已显示出较好的效果，随着研究的不断进行，复发性宫颈癌患者将得到更加有效的化疗及联合治疗。

2.2 铂基化疗失败后的二线治疗对于铂基化疗后复发出现耐药反应者需要进行二线治疗。2019 年NCCN 指南推荐将帕姆单抗用于程序性死亡受体-配体1（PD-L1）阳性或微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）复发性宫颈癌患者的二线治疗[4]。2019 年NCCN 指南[4]推荐用于宫颈癌二线化疗的其他药物如培美曲塞和长春瑞滨等也被应用于复发性宫颈癌。鲁亮等[22]对29 例复发性宫颈癌一线耐药患者进行培美曲塞联合长春瑞滨治疗，近期疗效显示部分缓解率为20.7%，疾病稳定率为31.0%，疾病控制率为51.7%；PFS 中位数为6.5 个月（2.6～13.7个月），OS 中位数为10.2 个月（2.6～30.1 个月），与贝伐单抗联合长春瑞滨显示出相似的结果[23]。另一项对40 例一线化疗治疗失败后复发或转移性宫颈癌患者行阿帕替尼单药治疗的临床研究显示，治疗时间为7.8 个月，随访时间中位数为14.0 个月（6.0～20.0 个月），PFS 中位数为4.3 个月（3.2～5.0 个月），OS 中位数为13.6 个月（8.3～17.4 个月），且未发生明显药物毒性反应[24]。上述3 项研究均显示对于复发性宫颈癌患者近期控制有效，但对长期疗效需要进一步观察。目前二线化疗药物单药或联合对于铂耐药复发性宫颈癌的治疗短期控制显示有效，对于长期预后的作用仍需要进一步观察。随着铂基化疗成为一线化疗用药，铂耐药复发的患者不断增加，对二线化疗药物的研究需要得到进一步完善，部分靶向免疫治疗药物也被用于复发性宫颈癌的二线治疗。

3 复发性宫颈癌免疫治疗

肿瘤的免疫治疗以调节人体自身的免疫系统为目的，旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。目前对于复发性宫颈癌的免疫治疗以细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受体1（PD-1）及PD-L1 为主要靶点。CTLA-4 作为免疫检查点下调机体免疫应答；PD-1与PD-L1 结合后通过磷脂酰肌醇3 激酶途径减弱下游信号，从而抑制T 细胞增殖，使肿瘤细胞逃避免疫监视并对常规化疗药物产生耐药[25]。高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是宫颈癌发生最主要的病因，相关研究显示HPV 感染可导致PD-1 的表达增加[26]。西米普利单抗（Cemiplimab）是一种人单克隆抗PD-1 抗体，其在复发性宫颈癌Ⅰ/Ⅱ期临床试验中显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性[27]，现三阶段临床试验（NCT 03257267）正在进行中。2019 年联合使用人源化抗PD-1 抗体Nivolumab（Nivo）+CTLA-4抑制剂Ipilimumab（Ipi）治疗复发性或转移性宫颈癌的临床研究，用药时间共24 个月，用药期间出现不耐受时立即停药，中位随访时间为13.9 个月，结果显示B 化疗方案（每3 周给与Nivo 1 mg/kg+Ipi 3 mg/kg 一次，共4 次；之后每2 周给予Nivo 240 mg一次，治疗时间共24 个月）较A 化疗方案（每2 周给与Nivo 3 mg/kg 一次+每6 周给与Ipi 1 mg/kg 一次；治疗时间共24 个月）肿瘤缓解，对于更长时间的预后情况仍需继续观察（NCT 02488759）[28]。大部分临床研究表明复发性宫颈癌对单纯免疫治疗的客观缓解率仅为10%～25%[29]。但一项基于肿瘤浸润淋巴细胞治疗晚期/复发宫颈癌的Ⅱ期临床试验innovaTIL-04（C-145-04）显示出高达44%的客观缓解率[30]，美国食品和药物管理局已批准LN-145 为突破性治疗方案，特别是用于治疗在化疗期间或化疗后病情恶化的复发或转移性宫颈癌患者[30]，为复发性宫颈癌患者的治疗提供了新方案。此外，阿维鲁单抗+阿昔替尼（Avelumab+Axitinib）、蒂索瘤抑菌素（Tisotumab vedotin，TV）（NCT 02 001623；NCT 03 438396；NCT 03786081）治疗复发性宫颈癌的临床试验正在进行中。免疫治疗在复发性宫颈癌中有较好的应用前景，与手术、铂基化疗和（或）放疗联合可获得更好的疗效[29]。免疫治疗是肿瘤治疗的研究热点，通过调节机体自身免疫系统对抗肿瘤细胞达到治疗效果，LN-145 的应用有望取得突破性的进展。

4 复发性宫颈癌放射治疗

以往的研究认为复发性宫颈癌患者行初次放疗效果好，并发症发生率较低，但对于放疗野内复发患者因肠瘘等并发症发生率高且对预后无明显改善，不建议再次予以放射治疗。近年随着放射治疗的不断发展，多种放疗方法被证实可获得一定的治疗效果。术中放疗是指在开腹手术时对存在有残留风险的瘤床或无法切除的孤立性残留病灶进行单次、高聚焦的大剂量放疗，NCCN 指南推荐PE 术中或非中心性复发患者肿瘤切除术时联合放疗治疗，可达到肿瘤完全切除[4]。

有学者对36 例子宫切除术后局部复发患者接受了包括高剂量率腔内近距离治疗在内的放射治疗及同步顺铂+氟尿嘧啶化疗治疗进行了研究，中位随访时间为38 个月（7.4～101.3 个月），结果显示3 年OS 为100.0%，局部控制率为82.8%，PFS 为76.8%，认为高剂量率腔内近距离治疗可作为宫颈癌阴道残端复发的有效治疗方法[31]。而对于初始放疗后本次无法接受近距离放射治疗的复发性宫颈癌患者，立体定向放射治疗被证明是安全有效的[32]。

蒋佳佳等[33]对147 例单纯宫颈癌根治术后盆腔复发患者行放射治疗，中位随访时间为33.2 个月（3～167 个月），结果显示5 年OS 为55.0%，局部控制率（LC）为63.6%，PFS 为56.0%，远距离无转移生存率为73.9%；其中无盆壁受侵患者5 年OS 明显高于盆壁受侵患者（65.0% vs.46.6%），差异有统计学意义（P＜0.05），且并发症发生率较低（26.9%vs.16.7%），差异有统计学意义（P＜0.05）；初次诊断分期为0～ⅠB 期患者的5 年OS（63.5%）高于ⅡA～ⅡB期患者（40.6%），差异有统计学意义（P＜0.05）。Kobayashi 等[34]统计分析盆腔放疗后复发患者治疗情况，认为首次诊断为ⅠB～ⅡB 期的局部放疗患者OS改善趋势显著，并显示早期宫颈癌放疗野外复发患者可能是局部放射治疗潜在的可治愈人群。以上研究均显示复发性宫颈癌首次诊断分期与放疗预后相关，ⅡB 期以前患者预后相对较好。

Kim 等[35]对125 例复发性宫颈癌患者进行个体化挽救性放疗，结果显示5 年无局部复发时间、PFS和OS 分别为63.9%、39.6%和66.0%；其中45 例再照射患者5 年无局部复发时间、PFS 和OS 分别为47.1%、33.2%和66.5%，晚期并发症12 例（9.6%）；分组统计显示再照射组较初次放疗组局部复发率（46.2%vs.77.8%）、调强放疗使用率（51.1%vs.18.8%）及瘘管发生率（15.2%vs.2.5%）高，差异有统计学意义（P=0.005）。

综上，复发性宫颈癌再放射治疗对于部分患者是可行的，初次诊断FIGO 分期为Ⅰ～ⅡB 期、复发未累及盆壁及初次接受放疗治疗患者有较好的预后。具体照射剂量及放疗方式应根据患者具体情况制定个体化方案，在最大程度避免并发症发生的情况下提高放射剂量可改善患者预后[31]。放疗除单独应用于初次放疗的盆腔局部复发患者外，用于其他治疗方式的联合治疗或补充治疗可获得更好的治疗效果。

5 结语与展望

复发性宫颈癌患者容易对一线化疗药物耐药，手术及放疗并发症发生率高，预后差，目前无标准化治疗方案。盆腔局部复发患者通过手术和（或）放化疗治疗有治愈可能[31]。TPA 作为一线化疗方案显示了较高的生存率，但初始铂类化疗治疗后复发的患者容易出现耐药，免疫治疗的出现为此类患者带来了福音；当前研究显示接受多种方案联合治疗较单一治疗方案的患者具有更高的生存率[6]。对于大部分复发性宫颈癌患者，改善生存质量、提高生存率是目前治疗的重点。研究者们仍在不断探索更加有效的治疗方案，如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（抑制肿瘤DNA 损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡）作为放化疗增敏剂的作用等，可能为复发性宫颈癌的治疗提供新的方案。随着研究的逐渐完善，治疗方案的不断增加，复发性宫颈癌患者的治疗将会有更多的选择，获得更好的预后。