Marjolin溃疡临床研究进展

夏 琛

(武汉市第三医院病理科，湖北 武汉 430060)

Marjolin溃疡是指烧伤、慢性血管缺血性损伤、压疮、糖尿病、疫苗接种、漏管、骨髓炎、刀伤、枪伤等引起的慢性溃疡恶性病变[1]。随着病因范围的扩大和相关慢性疾病发病率的升高，Marjolin溃疡的发生率也逐渐增高。Marjolin溃疡的潜伏期长，伤口溃烂和愈合反反复复，溃疡恶性病变往往容易被忽视。目前对该病的临床特点和病理类型及发生、发展机制报道较多，本文对Marjolin溃疡的研究现状进行归纳总结，以期提高临床对该病的认识。

1 Marjolin溃疡的临床特点

Marjolin溃疡在所有皮肤溃疡患者中的发生率为1.3%～2.2%，在烧伤患者中为0.77%～2%，在压疮患者中为0.5%[2]。烧伤是Marjolin溃疡的主要病因，占82.5%～87.9%，其中火焰伤占54%，木炭或热油烫伤占19.5%[3]，因此烧伤中的热灼伤是Marjolin溃疡极常见的病因[4]。但目前的研究表明，Marjolin溃疡的发生与多种因素有关，并且在不同国家和地区其病因有所差异，如在印度尼西亚，外伤(非烧伤)引起的Marjolin溃疡发生率高于烧伤[5]；而在部分发展中国家，交通事故伤与Marjolin溃疡的发生密切相关[5]。

除引起损伤的初始因素外，Marjolin溃疡的发生还与其他因素有关，包括损伤后是否接受过辐射、是否有遗传性疾病(如着色性干皮病)、免疫抑制剂的使用、日晒、个人及家族肿瘤病史、人体免疫缺陷病毒感染史等[6]。Cavaliere等[7]报道了1例83岁的女性患者，其右脚跟出现Marjolin溃疡，有2型糖尿病、良性高血压、脑血管意外、左侧偏瘫、红血球增多、乳腺癌、子宫切除、扁桃体切除等复杂病史。另有1例28岁的艾滋病毒阳性患者，面部创伤瘢痕25年后，发生Marjolin溃疡，诊断为基底细胞癌[8]。以上研究表明，Marjolin溃疡的发生可能是多因素参与所致。

Marjolin溃疡好发于男性，男女比例为2∶1，2岁至90多岁均可发病，平均年龄为49.7岁，Marjolin溃疡患者的平均年龄大于非恶性病变皮肤溃疡患者[9-11]。

Marjolin溃疡可发生在身体任何部位，以下肢或足部居多，其中下肢占53.3%，上肢占18.7%，躯干部占12.4%[12]；但也有研究发现局限于手臂和腿部的Marjolin溃疡占88%[3]。以上结果表明Marjolin溃疡主要发生在下肢或肢端血运相对较差的部位。

根据初始损伤发展至恶性肿瘤的时间，可将Marjolin溃疡分为急性和慢性[13]。急性Marjolin溃疡为1年内发生恶性病变，占Marjolin溃疡的4.6%～7%[14]。有研究报道了2例急性、多发性Marjolin溃疡患者，1例为66岁女性患者，烧伤后7周烧伤区域周围出现5个新的病变，病理检查证实5个病变中有3个为高分化鳞状细胞癌；另1例为64岁男性患者，于烧伤后2个月在烧伤愈合区域观察到2个直径约1 cm的小结节，病理检查提示均为高分化鳞状细胞癌[15]。急性Marjolin溃疡患者往往表现为烧伤区域或病损区域的多灶性病变，病理检查常为分化良好的鳞状细胞癌或基底细胞癌。

慢性Marjolin溃疡较常见，是指初始损伤发展至恶性病变的时间为1年以上。事实上，慢性Marjolin溃疡患者从初始损伤到恶性病变的时间多在20年以上或者更长，有部分患者初始损伤发生在儿童时期，成年或老年时期才发生恶性病变[11]。有统计显示，慢性Marjolin溃疡潜伏期为5～68年，平均37.9年，潜伏期为5～10年的患者仅占6%[10]。非洲南部的Marjolin溃疡患者潜伏期较短，平均潜伏期为16年，且较常发生于年轻患者(年龄36～42岁)，这可能与其损伤后日晒强度较强有关[16]。慢性溃疡恶性转化最早可在第2个10年中发生，并且恶性转化过程可能不到1年。因此在损伤后第2个10年应警惕，并且定期做病理检查，提高恶性病变检出率[14]。慢性Marjolin溃疡患者临床表现多为单发、长期不愈合的溃疡，溃疡直径3～20 cm[17]；也可表现为疣状、隆起性肿块、菜花状或是表面呈绒毛状。当患者表现为无痛性缓慢增大的包块时，其恶性病变容易被忽视[18]。因此，如果病变出现以下表现，要警惕恶性病变的可能，需要做病理检查确诊：超过3个月不能愈合；经过治疗后病损仍然增大，直径大于3 cm；溃疡表面恶臭；溃疡边缘以外还存在炎性肉芽组织；皮肤溃疡面为不规则基底和边缘；伤口长期有渗出液或出血；伤口局部使用药物后仍然不能控制细菌生长；伤口痛疼一直无法控制；局部淋巴结转移[19-22]。临床医师对慢性皮肤溃疡的患者需要仔细观察以上皮肤表现和询问病史，尽早甄别可疑的恶性皮肤溃疡。

2 Marjolin溃疡的病理类型

有研究回顾性分析412例皮肤烧伤患者的资料发现，146例患者出现了Marjolin溃疡，其中鳞状细胞癌占71%，基底细胞癌占12%，恶性黑色素瘤占6%，肉瘤占5%[9]。另有研究分析83例Marjolin溃疡患者的资料发现，高分化鳞状细胞癌占38.6%，中分化鳞状细胞癌占13.2%，低分化鳞状细胞癌占6%，基底细胞癌占9.6%，恶性黑色素瘤占2.4%，疣状癌占2.4%，恶性纤维组织细胞瘤占1.2%，黏液表皮样癌占1.2%，平滑肌肉瘤占1.2%，其中基底细胞癌常发生于男性患者，肉瘤好发于女性患者[11]。急性Marjolin溃疡主要恶性病变为基底细胞癌，慢性Marjolin溃疡主要恶性病变为鳞状细胞癌[14]。由于Marjolin溃疡病损局部反复损伤、修复，易形成溃疡，引起炎性肉芽组织周围假上皮瘤样增生，最终导致上皮过度增生失去调控而形成癌[14]。此时可以观察到上皮细胞全层异型，极性消失，异型的肿瘤细胞向真皮层浸润性生长，Marjolin溃疡主要侵犯至真皮层，约32.9%的Marjolin溃疡可侵犯至骨组织[18]。肿瘤周围组织可出现不规则表皮增生、溃疡和角质形成、各种细菌和真菌感染等病理改变[23]。长期慢性化脓性汗腺炎患者也可能发生Marjolin溃疡[24]。Fleming等[25]报道90%的Marjolin溃疡来源于上皮的恶性病变，原因可能为上皮比结缔组织更容易接触损伤因子，进而导致恶性病变。肉瘤则是由间充质干细胞失调所致。既往研究报道了几例Marjolin溃疡肉瘤患者，1例38岁男性患者因下颌骨联合处无痛性肿胀及下唇轻度感觉异常就诊，该患者12个月前有下颌骨联合处外伤史，放射学评估和CT扫描显示大体骨破坏，无硬化边缘；肿瘤组织学检查显示大量梭形成纤维细胞呈束状排列，散在多核和单核细胞，核异型性和多形性明显，核分裂较少；病理诊断为恶性纤维组织细胞瘤[26]；另1例21岁男性患者右肘热灼伤3年后出现溃疡，肿瘤在短时间内增大，直径达11 cm，该患者行肿瘤切除及右侧腋窝淋巴结清扫术后经病理和免疫组化检查证实为间质性恶性肿瘤[27]；还有1例74岁女性患者右鱼际隆起处热灼伤14年后形成恶性黑色素瘤，术后6个月无局部复发或全身散播的迹象[28]。Marjolin溃疡间质性恶性肿瘤非常少见，形态学难以鉴别时可以借助免疫组化或分子检测进行辅助诊断，如鳞状细胞癌中P63、PCK、CK5/6免疫组化标记呈阳性[29]；恶性黑色素瘤中HMB45、Melan-A、S-100免疫组化标记呈阳性；隆突性皮肤纤维肉瘤中CD34、Vimentin免疫组化标记呈阳性，分子病理检测可显示COL1A1/PAGFB融合基因；平滑肌肉瘤中SMA、Desmin免疫组化标记呈阳性。

3 Marjolin溃疡的预后

与其他皮肤恶性肿瘤(非Marjolin溃疡)相比，Marjolin溃疡具有更强的侵袭性、更高的转移率和病死率。皮肤鳞状细胞癌(非Marjolin溃疡)的转移率为0.5%～3%，Marjolin溃疡鳞状细胞癌的转移率约为30%[30]。我国西南地区Marjolin溃疡患者2年生存率为66%～80%，5年生存率为43%～58%[18]。叶子青等[31]于2014年对21例瘢痕癌(即Marjolin溃疡)患者进行分析发现，其5年病死率为9.5%，复发率为19%。据报道，压疮引起的Marjolin溃疡转移率为61%，复发率为23%[32]。Al-Zacko[33]报道了27例Marjolin溃疡患者，术后6个月淋巴结转移率为18.5%，随访2年，局部复发率为22%。Marjolin溃疡在不同部位的转移率不同。Marjolin溃疡发生于头颈部的转移率低于下肢，因此头颈部Marjolin溃疡预后较好[34]。Marjolin溃疡远处器官转移的患者占14%[15]，最常见的转移部位是淋巴结、肺和肝。有研究统计显示，95%的Marjolin溃疡患者会在1年内发生转移，若患者存活3年以上，预后会较好[33]。Marjolin溃疡的复发时间为溃疡切除后1个月至11年，均值周期为(21.7±7.2)个月[18]。Marjolin溃疡复发主要和以下因素有关：①年龄，年龄越小复发可能性越大；②淋巴结转移，有淋巴结转移者复发可能性大[35]；③术后是否进行植皮，肿瘤切除后实施植皮患者的复发率比未植皮患者低[10]；④肿瘤的组织学分级，即肿瘤的分化程度，低分化的恶性肿瘤患者复发率较高[34]。与最初的Marjolin溃疡相比，复发后的Marjolin溃疡更具侵袭性且更易转移。

4 展望

Marjolin溃疡是可以发生复发和转移、甚至危及患者生命的恶性溃疡，早期表现比较隐匿，了解其临床特点，及时做病理检查进行确诊、明确分类，及早针对不同病理类型的肿瘤进行相关治疗，可提高患者的治疗效果和存活率，减少复发率。目前对于Marjolin溃疡的临床病理特点，各国家和地区的报道有所不同，并且影响其发病的因素众多，因此，未来收集和积累本地区病例的病因和临床病理特点，可为Marjolin溃疡规范的诊断和治疗提供依据。