海昆肾喜胶囊治疗糖尿病肾病的Meta 分析

叶佳文

（湖北中医药大学 第一临床学院，湖北 武汉 430000）

0 引言

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病患者的主要微血管病变之一，是发展为终末期肾脏病的主要病因，DN 的发病机制复杂，主要包括糖代谢紊乱、血流动力学改变、脂代谢紊乱、细胞因子激活、氧化应激、遗传因素[1]。目前治疗糖尿病肾病尚无针对性的特效药物，一般采取对症治疗，减少肾损害，延缓疾病进展。主要包括生活方式改变，加强血压、血糖控制，减少蛋白尿，预防心脑血管并发症以及终末期的肾脏替代治疗等[2]。

海昆肾喜胶囊主要成分是褐藻多糖硫酸酯，是从褐藻类海藻中提取的中药制剂[3]，研究显示其具有明显改善肾组织的炎症和纤维化状态，促进肾功能恢复的作用[4]。本研究收集各大数据库中关于海昆肾喜联合常规治疗的随机对照试验进行Meta 分析，评价海昆肾喜对肾功能的保护作用，为临床提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索及筛选

检 索PubMed、Embase、Cochrane Library、生 物 医 学 文献数据库、中国知网、万方、维普数据库中从建库至2020 年7 月18 日有关海昆肾喜胶囊治疗DN 患者的研究，检索词为海昆肾喜、糖尿病肾病、慢性肾衰竭、褐藻多糖硫酸酯、Haikunshenxi、Diabetic Nephropathy。

由2 名研究员对文献进行独立筛选，若有意见分歧，则由第三方协助解决。文献纳入及排除标准：（1）研究类型：随机对照试验。（2）研究对象：符合DN 的诊断标准，以Mogensen分期为依据。无原发性、非糖尿病所致的肾损害，无严重感染、心功能不全、肝损伤，无糖尿病急性并发症，无孕妇或哺乳期妇女。（3）干预措施：对照组采用常规治疗，包括控制血糖、血压、护肾、维持性血液透析等，实验组在对照组基础上联合使用海昆肾喜胶囊。（4）结局指标：血肌酐、血尿素氮、24 小时尿蛋白定量。

1.2 文献提取

由2 名研究员独立进行文献数据提取，主要内容包括文献作者、发表年份，纳入研究样本量、研究对象基本特征、对照组与干预组治疗方案、结局指标：血肌酐、血尿素氮、24 小时尿蛋白定量。

1.3 文献质量评估

2 名研究者独立对纳入文献按照改良版Jadad 量表进行质量评估，若有分歧讨论解决。

1.4 统计学分析

采用RevMan5.3 软件对数据进行统计学分析。结局指标均为连续型变量，采用均数差（MD）、方差（SD）及95%可信区间（95%CI）作为效应指标，采用随机效应模型进行分析，漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索计划，共检索到文献193 篇，剔除重复文献73篇，通过阅读题目及摘要后筛除综述、个案报道、非随机对动物实验、照研究102 篇，剩余17 篇，阅读全文后，排除无具体结局指标数据文献4 篇，最后纳入Meta 分析13 篇。文献筛选流程图见图1。

2.2 纳入文献基本特征及质量评价

纳入13 项研究，对透析患者的研究1 项[5]，其余均为未透析患者[6-17]，基本特征见表1、图2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征及Jadad 评分

图2 纳入文献偏倚风险评估

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 血尿素氮

涉及血尿素氮的研究共12 项[5-10，2-17]，共1138 名研究对象，采用随机效应模型进行分析，结果显示在常规治疗基础上联合使用海昆肾喜胶囊，对DN 患者血尿素氮较对照组下降效果更显著，MD=2.34，95%CI 1.72～2.97，P＜0.01（图3）

图3 实验组和对照组治疗DN 患者后尿素氮下降差值的比较

2.3.2 血肌酐

涉及血肌酐的研究共13 项[5-17]，共1230 名研究对象，采用随机效应模型，结果显示实验组较对照组血肌酐下降水平更显著，MD=27.59，95%CI 17.09～38.08，P＜0.01（图4）

图4 实验组和对照组治疗DN 患者后血肌酐下降差值的比较

2.4 24 小时尿蛋白定量

涉及24 小时尿蛋白定量的研究共9 项[6-8,10,12,13,14,16]，其中患者基础24 小时尿蛋白小于500mg/d 的有5 项[6,8,12,13,16]，共442 名研究对象，采用随机效应模型，结果显示实验组较对照组24 小时尿蛋白定量下降差值更显著，MD =23.82，95%CI 15.79～31.85，P＜0.01（图5）。患者基础24 小时尿蛋白大于0.5g/d 的有4 项[5,7,10,14]，共475 名研究对象，采用随机效应模型，结果显示实验组较对照组24 小时尿蛋白定量下降差值更显著，MD =677.00，95% CI 240.00～1100.00，P＜0.01（图6）。

图5 实验组和对照组治疗DN 患者（蛋白尿＜500mg/d）后24h 尿蛋白定量下降差值的比较

图6 实验组和对照组治疗DN 患者（蛋白尿＞0.5g/d）后24h 尿蛋白定量下降差值的比较

2.5 发表偏倚评估

对涉及治疗前后血肌酐下降差值的13 项研究进行漏斗图分析，结果提示可能存在发表偏倚。（图7）

图7 实验组和对照组治疗前后血肌酐变化漏斗图

3 讨论

DN 病因包括糖代谢异常、炎性反应、细胞因子、氧化应激、内质网应激、自噬及外泌体等多种机制。DN 患者机体长期处于高糖、炎症和氧化应激状态，机体高活性分子活性氧簇生成增多，多元醇通路和蛋白激酶C 激活，糖基化终末产物生成增多，堆积在肾脏，造成肾脏损害。炎症因子浸润和大量细胞因子的激活导致肾脏血流动力学改变、肾脏高滤、细胞外基质沉积，加速肾小球硬化[18]。海昆肾喜胶囊具有强大的吸附能力和抗氧化能力，能充分吸附血液中大中小毒素物质、清除体内过量的自由基，达到改善肾血流量、保护肾脏及促进细胞修复的功能[19]。抑制多种细胞因子如结缔组织生长因子、血管内皮生长因子、单核细胞趋化蛋白1 等的过度表达，延缓肾小球硬化[20-22]。

综上所述，本研究通过对国内外发表的海昆肾喜胶囊联合常规药物治疗DN 患者的随机对照试验进行Meta 分析，认为在一般治疗基础上联合使用海昆肾喜胶囊，能更显著的改善DN 患者的临床指标，延缓肾衰竭的进展。但本研究纳入文献质量偏低，大部分研究的随机对照方法、分配隐藏和盲法的使用未明确说明，并且未纳入会议文献及阴性结果未发表文献，可能存在发表偏倚，期待有更多高质量、多中心、大量本的研究对海昆肾喜胶囊的临床疗效及安全性进行评估。