创伤后应激障碍诊治研究进展

伍芳慧，刘 媛

陆军军医大学大坪医院野战外科研究部特殊环境战伤防治研究室，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室，重庆 400042

创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD)是指机体在遭受战场环境、自然灾害、意外事故、严重创伤等突如其来且超乎寻常的威胁性、灾难性事件后引发的一组以多种精神行为异常和心理障碍为主，并对个体产生明显的影响，致使其职业能力和社会功能受损的延迟和(或)持久的不良反应[1-3]。其临床的核心表现为创伤事件再体验、持续的警觉性增高以及情感麻木及回避行为。这些症状需要持续1个月以上才能够诊断为PTSD。研究表明：多数的创伤后应激障碍患者常常合并有一种或多种其他精神疾病，包括重度抑郁症和物质滥用等[1]。如果没有及时有效的治疗，创伤后应激障碍不仅会对患者本人的日常生活、学习和工作产生严重的影响，而且也影响周围亲人，甚至同事的情绪、观念以及生理活动等。此外,慢性PTSD患者还会增加其他疾病的患病风险并出现相关的并发症，如失眠、头痛、心脑血管疾病、风湿性关节炎、哮喘和老年痴呆等。PTSD通常在个体遭受创伤后数天至半年内出现。绝大多数患者可在1年内逐渐恢复，少数患者如果不接受相应的治疗干预，其症状将持续多年而最终导致持久的精神障碍[3-4]。

在当今社会中，现代战争或局部社会动荡、恐怖袭击、暴力事件、重大交通事故和自然灾害以及个人所经历的伤害应激并引发极大痛苦的事件都可能成为PTSD的发病原因及诱因。虽然创伤性事件是PTSD诊断的必要条件，但不是PTSD发生的充分条件。虽然大多数人在经历创伤性事件后都会出现严重程度不等的症状，但研究表明只有5%～10%的人群最终成为PTSD患者[1,5]。美国通过大量流行病学研究表明：在普通人群中PTSD的发生率约为8.3%，其中男性为5%，女性为10.4%。由此可见，PTSD是一个相对高发病率的疾病，且女性的发病率高于男性。导致PTSD发生的有关危险因素包括精神障碍的家族史与既往史、遗传易感因素、幼年时期的心理创伤(如遭受性虐待、10岁前父母离异)、性格内向及神经质倾向、创伤事件前后面临其他负性生活事件、家境不好、身体健康状态欠佳,创伤后无有效的社会、家庭支持和干预等[2]。

1 PTSD诊治研究进展

1.1流行病学特征 既往研究主要针对经历严重创伤应激人群(特别是一战、二战及随后局部战争中的退伍军人、被俘军人、集中营幸存者、各种人为和自然灾害受害者等)中PTSD的发病、分布及流行规律进行了较广泛研究。在一项对美国越战老兵的调查中发现，男性越战老兵总体患病率为15.2%。在现代海湾战争中，战后半年至1年内，对5 000名美军第十八空降兵及6 000名第七军老兵的研究发现，二者PTSD患病率分别高达15.5%和12.9%[6]。我国近年来开展了一些有关地震、交通伤等致PTSD的调查研究。据报道唐山地震所致孤儿的PTSD发生率为23%；在张北地震震中对一所中学随机抽取205名中学生,进行相关量表的问卷调查以及诊断检查表明：地震后17个月，受调查人员中PTSD的发生率为9.4 % ,且女性明显高于男性。进一步对PTSD症状患者的分析显示：有74.5%出现创伤事件再体验、68.8%出现警觉性过高,66.7%具有强烈的生理反应、63.0%出现强烈的心理痛苦和烦恼，反复闯入的痛苦回忆高达60.9%。另有报道，SARS患者、一线医务人员、疫区公众PTSD症状检出率分别是 55.1%、25.8%、31.18%；SARS患者3个月、1年的PTSD阳性率为46.2%、38.8%,1年内累积阳性率为55.2%。严重交通事故3个月及12个月时PTSD的发生率分别为35.23%、33.33%[7-8]。流行病学调查已发现PTSD与受害者家族史及家庭环境、性别、年龄、个性特点、遗传素质、既往心理生理创伤史、生活环境、受教育程度、创伤事件的性质及创伤后的干预措施等有关。目前，国内外缺乏PTSD易感倾向性及各危险因素间的相互关系以及对某些特征性心理认知行为进行筛选的深入研究，因此，加强PTSD预警诊断与机制研究就成为当前亟待解决的难题。

1.2致病机制 通过临床和动物实验研究，对PTSD发生的神经生物学机制进行了探索，目前的主要观点有：(1)神经-内分泌功能改变。临床以及动物实验研究均发现：PTSD患者及实验动物出现显著的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能紊乱。在正常状态下，人们面对危险时各种压力激素暂时升高。当危机结束后，激素回到正常水平，生理状态也回归正常。而对于创伤后的患者来说，则需要更长的时间才能让激素回到基线水平，即使在面临轻度的外界压力时，也会引起激素释放显著增加。其中与PTSD发生、发展相关的脑组织以及血液中儿茶酚胺、5-羟色胺、多巴胺、糖皮质、甲状腺素、皮质醇等多种与应激相关的激素、神经递质、内源性活性物质及其受体均可能与PTSD的发生、发展具有密切的关系[9-11]。(2)相关脑区结构及功能的改变。多项研究表明，在慢性PTSD患者将出现一定程度、包括前额叶、海马、杏仁核等在内的多个脑区形态与功能的改变。通过影像学研究显示：慢性PTSD 患者大脑海马组织体积明显缩小，并伴有前额叶区域的大脑白质发生非特异性病变[12-14]。

进一步通过功能性磁共振扫描发现：战争导致的 PTSD 患者在不良情绪刺激下,其扣带前回嘴部皮质的血流量与正常人相比明显减少。PTSD患者在创伤性事件再现的同时接受脑部扫描，结果发现患者的左侧海马、右侧豆状核、脑干、双侧岛叶等部位的脑血流与闪回症状的强度呈正相关，双侧前额叶背外侧皮质和颞叶中部皮质区域的脑血流则与闪回症状的出现呈负相关，但丘脑、扣带回前部和中央前回的活动明显减弱,表明这些脑结构参与了PTSD的神经元环形成路。正电子发射断层扫描脑血流研究显示: 杏仁核、旁海马结构前部的活动增强,而Broca’s区和其他非边缘皮质区发生明显的去活动状态,且扣带前部不能被激活,提示：强烈的情绪让边缘系统，特别是杏仁核变得非常活跃。而杏仁核是负责向人体警告潜在的危险，激活身体在压力下的反应。Broca’s区以及海马区域的活性下降，则说明在闪回猝发时会影响语言和学习记忆相关的身体机能活动。进一步证实了当语言无法描述经受的创伤事件时，图像就会以噩梦或闪回的方式在大脑中反复出现。

动物实验研究表明,应激可对啮齿类、灵长类动物的海马产生重要影响[15-17]。临床研究也发现应激患者海马容积变小。当大鼠经历多次应激刺激后,可使海马CA3区锥体细胞胞质溶解,线粒体肿胀,线粒体膜及嵴结构消失,粗面内质网池样扩张。细胞树突萎缩或脱失,树突棘明显缩小，突触前膜突触小泡蛋白的合成及释放也减少。应激作用下海马齿状回颗粒细胞的增殖能力减弱。与CA3区不同，海马CA1区、杏仁核及额叶皮层神经元细胞的树突分支也发生相应的改变,主要表现为树突分支增加。同时多项研究观察到：在应激发生时大鼠额叶皮层、蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元细胞的胞体、轴突末端均出现变性改变,如胞浆内细胞器集聚、粗面内质网脱颗粒改变,小胶质细胞内溶酶体数量增加等。研究者认为上述系列的改变可能与去甲肾上腺素的代谢异常有关。研究发现慢性应激障碍的大鼠海马神经元内钠、钾、钙泵功能异常，并且有严重的神经递质失衡现象[17-20]。

综合国内外研究可以得出，PTSD患者存在海马、杏仁核和部分皮质区存在结构损伤，而这些脑区直接影响脑认知功能，这些重要脑区的形态结构和功能变化，有可能作为早期诊断PTSD的重要指标，为PTSD医学影像学诊断提供依据。

1.3早期预警诊断 尽管PTSD在经历过一次或多次严重创伤的人群中发病率较高，但并非所有经历过创伤的个体均成为PTSD患者。就普通人群而言，从理论上推测，经历创伤后其终身患病的概率为40%～90%，而实际上PTSD终生患者患病率为7%～12%，提示PTSD的发生率具有显著的个体差异。其中，不同种族人群中的发病率不同，即使考虑了经历创伤性应激事件的数量和强度差异，白色人种的发病率仍然相对较低；其次，遗传因素对PTSD的发生也具有重要的影响,其中同卵双生子经历创伤事件后PTSD的发生率显著高于异卵双生子[1]。

目前对PTSD的诊断主要是以患者的病史、精神状态判定、症状持续时间、临床精神量表检测以及患者的自我叙述为依据进行，缺少对PTSD客观有效的生物学标记物检测。应激损伤的本质是包括神经内分泌免疫反应在内的机体整体调控发生病理性改变。近十年来，围绕神经内分泌反应的应激损伤及评估研究取得以下进展：(1)神经内分泌激素分泌变化；(2)免疫和炎症反应：应激损伤时，外周血免疫细胞(CD4+-T细胞、CD8+-T细胞)发生数量改变，血清炎性细胞因子(IL-2、IL-6、IL-8、TNF)水平异常;(3)脂质过氧化反应增强；(4)血清酶谱改变；(5)CRH调控反应失常。(6)部分神经递质(如GABA和谷氨酸)失衡。目前血液中生物标志物检测被认为是有助于PTSD诊断的最有潜力、最方便的工具。如应激条件下血液中ACTH、GC、肾上腺素以及儿茶酚氨水平的高低等都被认为是与PTSD相关的标志物，我们前期研究也提示p75NTR基因多态性标签(SNP)对PTSD预警有作用，但这些标记物的特异性和敏感性还未被很好的验证[21-24]。

1.4防治研究 治疗PTSD从本质上讲均是利用患者大脑自身的神经可塑性，通过以下三个途径进行：(1)面对面谈话：重新建立与他人之间的联系，进而了解自我以处理与创伤相关的记忆；(2)服用药物:抑制或关闭脑神经细胞不适当的警报，或者使用其他方式来改变大脑组织对信息的提取和处理方式；(3)通过各种物理、心理的干预方式让身体深刻体会与创伤带来的完全相反的体验方式。目前针对PTSD治疗主要包括应用抗焦虑、抗抑郁类药物对症治疗，与催眠疗法、心理动力学疗法、认知行为疗法、行为矫正疗法及生物反馈疗法等多种心理社会治疗相结合的综合性治疗措施[25]。但疗效存在争议，有很多问题需要深入研究。研究表明：某些心理治疗方法和精神药物治疗被证实是PTSD有效的治疗方法。认知行为治疗(CBT)和眼动脱敏和再加工技术(EMDR)是PTSD当前一线的治疗选择。现有研究显示：与经典的心理疗法相比，暴露疗法在PTSD的治疗中具有积极的效果,其远期疗效显著好于其他的相关心理治疗。通过对单一放松疗法、暴露疗法、认知重构疗法以及综合疗法对PTSD的疗效发现:虽然各种治疗方式均对PTSD患者有效，但是治疗结束时,其他三种疗法比单一放松疗法对缓解PTSD患者的核心症状更加有效。通过对治疗后患者长达6个月的跟踪调查发现：暴露疗法效果最好、持续时间最长。尽管暴露疗法具有长时、稳定的治疗效果，但是在采用该方法进行PTSD的治疗时，也应该严格遵循治疗的适应证。目前公认的治疗时机是安全感得以重建,有了良好的治疗同盟,客观危险已结束以及被干预者主观认识到围创伤期的恐惧基本平息后才进行暴露治疗。因为过早或过迟实施暴露疗法都不利于患者的症状康复，同时在实施过程中必须要有所选择地进行,关注禁忌证(如严重自杀倾向、共病精神病、攻击伤人等),还要关注治疗后可能出现的并发症(如过度唤醒、创伤再体验、分离等“二次创伤”),从而安全实施暴露治疗[26-28]。虚拟现实技术(VR)是近年来出现的高新技术，美军已尝试将该技术运用到对参与了伊拉克和阿富汗战争的PTSD军人进行治疗。由于VR可以创设出各种与创伤事件相关的虚拟场景，可以让参与者产生身临其境的感觉，通过分级暴露可以明显减弱PTSD患者的诸多症状，具有较为广阔的应用前景。但其缺点在于开发成本较高，需要适时更新[29-30]。

目前，药物治疗PTSD尚处于初期阶段。美国FDA批准用于PTSD的治疗药物只有SSRIs类的帕罗西汀和舍曲林两种。由于很少仅有一种药物就可以缓解PTSD的所有症状,因此在治疗时经常会使用联合用药,但是这种用法会增加不良反应[31-32]。心理干预仍旧是防治PTSD的关键技术，目前急需寻求并建立科学有效，特别是容易操作的心理干预方法。因此，有必要进一步探寻与建立有效的心理治疗技术与方法并进行技术规范，从治疗时间窗、治疗技术与流程着手，形成对PTSD进行早期预防与心理治疗的技术方案。

2 存在的问题

虽然国内外不少学者近20年对PTSD的发病机制和诊治进行了广泛研究，但仍然存在不少问题亟待深入探讨：(1)在流行病学方面，缺少在PTSD预测、诊断中有重要意义的心理生理学、神经生物学等方面敏感监测指标的筛选与评估研究；(2)PTSD发生机制方面，有关PTSD认知障碍及其防诊治相关基础和实验研究报道相对较少；(3)PTSD客观、有效的、特异性的生物学标记物的筛选研究较少，目前缺乏作为对PTSD预警诊断和治疗疗效评估的客观指标。当前对PTSD治疗主要单纯依靠心理和药物治疗，但疗效不显著也不稳定，需要选择合理心理治疗技术方法，并优化具体治疗方案。

PTSD是因严重的创伤性事件导致机体延迟出现和长期持续的一种反应性精神障碍。无论是汶川地震、911恐怖袭击等突发创伤事件，还是长期被忽略的其他严重创伤，都可能造成创伤后应激障碍的发生。大多数创伤事件的发生是不能避免的，因而创伤发生后预测PTSD发生的危险因素则变得尤为重要。对PTSD的预测，既能帮助尽快发现疾病，还能从中找到治疗疾病的方法。越来越多的证据表明，许多独立的创伤暴露因素并不会发展成为PTSD。当前认为六大因素影响预测PTSD的发生：(1)突发事件的应对方式；(2)心理生理因素；(3)个性因素；(4)心理病理；(5)认知能力；(6)社会生态因素。在目前所普遍公认的六大因素中，仍有许多未知的发病机制需要探索，如六大因素之间的相互联系、相关作用等，其中有些因素的主观能动性非常强，并且当前没有统一的衡量标准，所以客观、普遍、科学、适用的预测PTSD的方法，仍是未来探索的方向。