线粒体质量控制与心血管疾病

吴繁 刘莉 金娟 韩宇博 邹国良 隋艳波

目前，心血管疾病仍然是全球疾病负担的主要原因[1]。线粒体质量直接决定了心肌细胞的工作状态，维持线粒体质量在心血管疾病中起重要作用，可控制心血管疾病的进展。

1 线粒体质量控制体系

1.1 线粒体生物发生

线粒体生物发生是一个严格的调控过程，首先通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α(PGC-1α)激活核呼吸因子1/2 和线粒体转录因子A等信号分子，驱动线粒体DNA(mtDNA)的复制和转录，并在翻译因子的作用下翻译成蛋白，线粒体蛋白再根据它们的前序列定向到线粒体外膜、膜间隙、线粒体内膜或基质。高度保守的Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶家族(SIRTs)中的SIRT1和SIRT3在线粒体生物发生过程中对PGC-1α起到一定的活化作用[2]。

1.2 线粒体动力学

线粒体通过不断融合和分裂来改变形状、大小和数量，以满足细胞新陈代谢的需求。线粒体融合蛋白1和线粒体融合蛋白2可调控线粒体外膜的融合。视神经萎缩1蛋白是一种与线粒体内膜紧密结合的跨膜蛋白，可被加工成短型和长型，两者协同完成线粒体内膜的融合，对稳定线粒体嵴以进行有效的线粒体呼吸非常重要。发动蛋白相关蛋白1(DRP1)通过与线粒体外膜上的受体结合使线粒体分裂。

1.3 线粒体自噬

微管相关蛋白3衔接子介导的线粒体自噬主要依赖PTEN诱导的假定激酶1(PINK1)。线粒体膜电位去极化激活PINK1，其靶蛋白(泛素和线粒体融合蛋白2)会向线粒体外膜募集E3泛素连接酶Parkin。Parkin可被PINK1磷酸化激活，进而使线粒体外膜上的多种蛋白质泛素化。这些泛素链通过微管相关蛋白3衔接子与自噬体膜上的微管相关蛋白3结合并启动线粒体自噬。这种自噬主要依赖于线粒体外膜蛋白，包括B细胞淋巴瘤2家族蛋白(Bcl-2)/腺病毒E1B-19kDa结合蛋白3(BNIP3)、Nip3样蛋白X、FUN14结构域，以及线粒体受损时由线粒体内膜转移至线粒体外膜的心磷脂，这些蛋白可以作为受体直接识别并结合微管相关蛋白3，介导线粒体自噬。

2 线粒体质量控制在心血管疾病中的作用

2.1 线粒体质量控制与缺血性心脏病

缺血/再灌注(I/R)损伤是缺血心肌恢复血供过程中常见的并发症，线粒体是I/R损伤的主要靶点。研究发现，辛二酰苯胺异羟肟酸可通过增强PGC-1α介导的线粒体生物发生减轻心脏的I/R损伤[3]。褪黑素可通过促进PGC-1α介导的线粒体生物发生，抑制缺氧/复氧处理的心肌细胞的线粒体凋亡[4]。

在线粒体动力学方面，研究发现激活κ-阿片受体可促进视神经萎缩1蛋白相关的线粒体融合，增强心肌对I/R损伤的抵抗力[5]。肼屈嗪通过抑制DRP1介导的线粒体裂变减轻心肌 I/R损伤[6]。但内源性DRP1下调可引起线粒体功能障碍，增加心肌对I/R损伤的敏感性[7]。此外，三七总皂苷通过增强 BNIP3介导的线粒体自噬减轻心肌I/R损伤[8]；右普拉克索通过上调PINK1/Parkin介导的线粒体自噬抵抗心肌I/R损伤[9]；解偶联蛋白2通过增强线粒体自噬，减少线粒体功能障碍，从而发挥抗心肌I/R损伤的作用[10]。阿魏酸通过抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬减轻H9c2细胞受到的缺氧或复氧损伤[11]。

2.2 线粒体质量控制与糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是糖尿病并发症中器官损害的主要表现。研究发现，在糖尿病小鼠和高糖处理的心肌细胞中，线粒体生物发生功能损伤[12]。通过药物调控线粒体生物发生已成为治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病的潜在方向[13]。最新研究发现，高糖可通过促进DRP1介导的线粒体分裂，导致糖尿病心肌细胞肥大[14]。重建糖尿病心脏中的线粒体融合蛋白2可抑制线粒体裂变，阻止糖尿病心肌病的发展[15]。线粒体融合启动子M1可促进视神经萎缩1蛋白介导的线粒体融合，改善糖尿病心肌病[16]。此外，调节Parkin介导的线粒体自噬，可预防高脂饮食诱发的心肌病[17]。哺乳动物不育系20样激酶1通过抑制Parkin介导的线粒体自噬参与糖尿病心肌病的发展[18]。自噬诱导多肽Tat-Beclin1可激活高脂饮食小鼠心肌线粒体自噬，降低脂质蓄积，减少心脏舒张功能障碍[19]。

2.3 线粒体质量控制与心力衰竭

线粒体功能障碍是心力衰竭(心衰)的重要原因，线粒体质量控制在心衰的各阶段起到不同的调控作用。增强线粒体生物发生可以改善高血压引起的心衰[20]。研究发现，促进PGC-1α介导的线粒体生物发生会影响小鼠的短期存活率，但对慢性压力超负荷时的小鼠心功能无显著影响[21]，表明PGC-1α的表达水平、线粒体生物发生与其他细胞的相互作用与心衰相关。在主动脉缩窄诱导的心衰小鼠中，心肌线粒体自噬水平在早期出现一过性增加，但在慢性期下调，过表达磷酸腺苷依赖的蛋白激酶α2则可通过上调线粒体生物发生及自噬水平保护心肌组织[22]。但线粒体自噬过度则无法满足心肌细胞的能量需求。研究表明，线粒体分裂抑制剂Mdivi通过抑制异常的线粒体自噬，改善压力负荷所致的左室功能障碍[23]。

2.4 线粒体质量控制与动脉粥样硬化斑块

动脉粥样硬化是一种以脂质堆积、血管平滑肌细胞增殖、细胞凋亡和局部炎性反应为特征的慢性疾病。研究发现，在血管内皮细胞中，β-氨基异丁酸有抗动脉粥样硬化作用，同时核呼吸因子1和线粒体转录因子A的mRNA表达水平升高[24]。动脉粥样硬化中斑块组织的稳定性决定了疾病的发生和发展。线粒体自噬可以清除斑块巨噬细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞中受损的线粒体，减少细胞损伤，减缓斑块组织破裂引起的疾病发展[25]。研究提示在血管平滑肌细胞中，乳酸可以诱导DRP1迁移至线粒体，促进线粒体裂变，同时抑制BNIP3介导的线粒体自噬，加速血管钙化，保护性线粒体自噬，延缓血管钙化进程[26]。另一项研究提示抑制线粒体过度自噬可保护主动脉内皮细胞，减少氧化低密度脂蛋白诱导的细胞凋亡[27]。

2.5 线粒体质量控制与血压变化

高血压的并发症，如动脉粥样硬化、心肌肥厚、心衰等均与心肌细胞和内皮细胞的线粒体功能障碍密切相关。线粒体分裂是高血压室壁增厚的一种代偿机制。研究发现，自发性高血压大鼠线粒体的视神经萎缩1蛋白水平较正常血压大鼠低，且DRP1向线粒体的易位增加，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂促进线粒体融合，并在细胞线粒体含量较高的情况下促使线粒体生物发生[28]。另一项生物信息学分析显示，PINK1基因在高血压左室重构患者中过表达，提示线粒体自噬可能促进高血压进展和左心室重构[29]。

3 小结

在同一种心血管疾病的相同病理阶段，线粒体质量控制体系起到协同或相反的作用，这种作用随着疾病的进展可能发生改变。明确线粒体质量控制在疾病进展中的最佳平衡状态可能会为与能量代谢密切相关的心血管疾病提供新的治疗思路。