胆囊切除术对Oddi括约肌功能临床影响的研究进展

程海超，贾聿明，李胜超，彭利

（河北医科大学第四医院 肝胆外科，河北 石家庄 050000）

Oddi括约肌（sphincter of Oddi，SO）位于胆管和胰管末端与十二指肠结合部，是胆汁和胰液的最终流出道，是人体胆胰肠结合部最为重要的解剖结构。SO运动受激素、内外源神经、肌源性控制等影响[1]。SO主要功能有调节胆汁胰液排泄、协助胆囊储存胆汁以及防止肠液反流三大功能。胆囊结石及胆囊息肉在我国发病率分别为7.0%和2.2%～9.5%，并且发病率呈逐年上升的趋势[2-3]。而腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）是目前治疗胆囊结石和胆囊息肉的“金标准”，但胆囊切除术后胆囊和Oddi括约肌原有的协调作用丧失，可导致Oddi括约肌功能障碍、运动节律和收缩幅度发生改变，进而导致胆管扩张和胆汁排泄节律紊乱，引起胆源性腹痛、胃肠道功能紊乱、继发胆管结石及胆囊切除术后综合征等一系列临床症状。现就胆囊切除术后Oddi括约肌在术后并发症中的作用进行简要综述，期待临床工作者重视Oddi括约肌和胆囊的生理功能，严格把握胆囊切除术的适应证，提高胆囊切除术后患者的生活质量。

1 Oddi括约肌的运动规律

无论是进食后还是禁食状态下，SO都处于一个动态、有规律的周期性变化过程，其运动与胃肠移行运动复合波（migrating motor complex，MMC）相一致[4]。SO的运动收缩主要包括紧张性收缩和时相性收缩。紧张性收缩使SO呈关闭状态，维持一种持续的基础压力，基础压高于胆总管及十二指肠，其作用是调节胆汁和胰液排入十二指肠，维持胆道的压力，从而利于来自肝脏分泌的胆汁流入胆囊，同时也阻止肠内容物向胆道和胰管的反流。SO的时相性收缩是一种相对规律的自发运动，类似胃肠的蠕动性收缩运动，为节律性收缩，具有周期性、节律性和扩播性的特点，约35%沿SO的近侧向远端的顺行性收缩，约11%逆行性收缩，约53%自发性收缩，其运动无明显方向性。时相性收缩除对保持SO基础压力起辅助作用以防止肠液反流外，还通过这种运动及时排出SO部位的细菌和组织碎片，保持胆胰管末端的通畅和整个胆胰系统的相对无菌状态，同时也可对胆道和胰管的压力进行调节[5]。

Oddi 括约肌功能的控制是复杂的，除受激素、外源神经、内源神经和肌源性控制外，还受十二指肠运动的影响。以往有学者通过动物模型对Oddi括约肌的肌电活动和收缩压力进行测定[6-7]。随着内镜技术的发展，电子内镜下也可测定人体Oddi括约肌压力变化[8]。有学者测定发现兔胆囊切除术后Oddi括约肌肌电振幅显著升高、持续时间明显延长和Oddi括约肌基础压、收缩峰压、收缩频率均显著升高[6]。内镜测人正常Oddi括约肌基础压力不超过35 mmHg，平均15 mmHg，超过40 mmHg为异常，Oddi括约肌障碍，肌电波传播和/或频率有多种异常、对胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）产生异常反应[1，9]。另报道显示Oddi括约肌基础压力高、收缩幅度强、收缩频率快、逆向收缩率高，但胆总管压力未见明显升高[8]。消化间期SO的周期性运动模式与十二指肠移行运动复合体（MMC）密切相关[4]。SO a、b、c和d的四个期分别对应于十二指肠MMC I、II、III和IV的四个期。消化间歇期肝脏分泌胆汁大部分流入胆囊。在消化过程中，CKK是引起胆囊舒张和收缩的主要胃肠激素之一。不同食物可引起不同程度的CCK释放，从而决定了胆囊收缩和舒张的程度。

2 胆囊切除术后Oddi 括约肌运动的改变

胆囊切除可能改变正常生理调节作用，引起一些临床症状。国内学者[10]曾对健康3～4月龄兔行胆囊切除术，2、4、8周后离体SO肌电频率及电压末见明显变化，基础压无显著改变，而收缩波幅逐渐升高；SO组织中的肌球蛋白重链（myosin heavy chain，MHC）表达在术后2、4、8 周中逐渐升高，MHC是平滑肌细胞中的功能蛋白，是反应收缩能力的重要指标。刘振华等[6]同样对兔行胆囊切除术，1个月后发现在体SO收缩振幅、基础压、收缩峰压、收缩频率及持续时间均显著升高。通过对比格猎犬行胆囊切除术，发现行胆囊切除术后胆总管压力较切除前增加[（6.38±3.02）mmHgvs（8.56±2.48）mmHg，P＜0.05]、SO循环运动周期明显缩短[（109.13±7.85）minvs（99.75±5.99）min，P＜0.05]；但SO收缩幅度和频率未发生显著变化[11]。根据内镜下Oddi括约肌测压，将Oddi括约肌功能失调分为两类[12-14]：（1）Oddi括约肌狭窄（器质性）；（2）Oddi括约肌运动障碍（功能性）。后者发生有4种原因：（1）Oddi括约肌运动过速；（2）收缩间期基础压升高；（3）逆行收缩过多；（4）Oddi括约肌对CCK的异常反应。在生理条件下，CCK的主要作用似乎是神经调节，它能抑制SO阶段性收缩和减少基础压力的形成，而在有些患者经静脉注射CCK后，由于抑制性神经损伤或缺失，导致CCK直接作用于平滑肌而引起兴奋性作用，表现为收缩频率增加，基础压升高[11]。但胆囊切除术本身可能不是Oddi括约肌功能障碍（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）的唯一病因。胆囊切除术前可能已经存在SOD，受胆囊结石的影响，SOD的临床症状被掩盖，这可能是部分患者胆囊切除术后症状仍未立即缓解的原因。

3 胆囊切除术后相关性疾病与Oddi括约肌功能障碍的关系

3.1 胆源性腹痛

胆囊切除术后部分患者有持续性或发作性上腹痛，发生率约10%，大多为胆源性腹痛，部分患者使用利胆药物后缓解，此外，LC术后疼痛与性别、病史、术前疼痛持续时间有关[15]。2018年中华医学会外科学发布胆囊切除术后胆源性腹痛的诊断标准，采用最新发布的罗马IV标准[16]，主要包括疼痛主要位于上腹部或右季肋区，发作频率和时长，疼痛影响日常生活，且排便、改变体位和服用抑酸药不能缓解疼痛，若出现恶心呕吐等伴随症状、右肩部或背部放射痛和夜间疼痛，更加支持胆源性腹痛的诊断。但需排除胆道残余结石、胰腺炎及其他器质性疾病，胆囊切除术后腹痛主要由于SOD造成。罗马IV标准相对罗马III标准有较大的更新，SOD分为胆管SOD和胰管SOD两种类型，罗马III标准中3种胆管SOD分型被摒弃，罗马IV标准建议对胆囊切除术后疼痛和一些肝功能或胰酶升高的患者使用“疑似功能性胆道括约肌紊乱（suspected functional biliary sphincter disorder，suspected FBSD）”这一术语，再结合相关检查（超声或内镜）来明确诊断。胆管SOD诊断标准：（1）符合胆源性腹痛的标准；（2）肝酶升高或胆管扩张；（3）无胆管结石或其他结构异常。支持依据：（1）正常淀粉酶/脂肪酶；（2）Oddi括约肌测压异常；（3）肝胆核素显像异常。胰管SOD的诊断标准：（1）既往胰腺炎病史（典型疼痛伴淀粉酶或脂肪酶＞3倍于正常和/或急性胰腺炎的影像学证据）；（2）排除其他胰腺炎病因；（3）内镜超声阴性；（4）括约肌测压异常。而并非罗马III标准仅以胆源性腹痛的标准和淀粉酶/脂肪酶升高诊断胰管SOD[17-18]。切除胆囊破坏胆囊与Oddi括约肌之间原有的协调作用，使Oddi括约肌痉挛，胆汁不易排出致胆总管扩张，进一步引起胆总管壁张力增高，出现右季肋区痛，其中胆总管壁的张力在疼痛发生中起“扳机”作用[16]。胆管SOD的部分患者存在器质性狭窄，胆管括约肌切开对其有效；但胆管括约肌切开对部分患者无效[1]，仍需要进一步的研究来探究括约肌切开术治疗胆管SOD的适应证。此外，胰管SOD的病因仍需进一步的研究证实。

3.2 胆囊切除术后综合征

胆囊切除术后综合征（post-cholecystectomy syndrome，PCS）是指胆囊切除术后原有症状没有消失，或出现新症状的一组综合征，通常表现为上腹部疼痛（主要是右上腹部）和消化不良，伴或不伴有黄疸[18-19]。由于这不是独立的疾病诊断，笼统又缺乏科学性，当时受到检查技术限制，不能够对术后腹痛患者的病因做出详细的解释，只能以PCS进行总称。以往的文献报道发生率高达40%[20]，但随着影像学的发展，经过仔细的检查后发现，既往诊断胆囊切除术后综合征的部分患者本身就存在有胆道疾病或胃肠道疾病，所以不主张滥用该诊断名词。研究显示，胆囊切除术后的近三年，消化性溃疡病、食管裂孔疝和胃食管反流病是PCS最常见的原因，发现率为11%～100%；从长期来看（胆囊切除术后三年以上），胆管内残留的导管结石是最常见的原因，而SOD的患病率为3%～40%[21]。这可能与研究者研究对象和观察项目不同有关，或部分患者本身存在心理问题，研究者把术后的症状归结于PCS，造成研究偏倚。PCS在女性中的患病率是男性的4～5倍，可能是因为女性更容易出现疼痛症状[19]。笔者在查阅文献时发现，以往对PCS在不同时期的定义不同，部分学者仍以相对陈旧的观念来描述术后仍存在的临床症状，而并未完善检查及检验，进一步探究病因；或术前检查不充分，忽略了超声对胆囊结石和胆管结石的局限性[22]，将并发症归结于PCS。

3.3 胆囊切除术后腹泻和胃肠反流

PCS最常见的症状是反复发作的上腹疼痛，有些患者会出现非特异性的消化道症状，如上腹饱胀不适感、食欲减退、反酸嗳气和腹泻等，腹泻常作为腹痛的伴随症状[23]。一项多中心调查显示胆囊切除术后腹泻发病率为12.19%，占术后不良反应的首位[24]。胆囊切除后胆囊原本储存胆汁的作用消失，肝脏每天分泌800～1 200 mL胆汁，失去胆囊浓缩功能后，过多的水分进入肠道可引起腹泻。在进食后（尤其脂肪饮食），未经过胆囊浓缩的胆汁酸盐排入肠道，不能对脂肪进行完全的消化及吸收，未乳化的脂肪在肠管内积存，引起渗透性脂肪泻。胆酸盐随着粪便也排出体外，使得体内胆汁酸总量减低，干扰了正常的胆汁酸的肠肝循环，导致肠肝循环中的肝X受体（liver X receptor）、法尼样X受体（the farnesoid X receptor，FXR）、细胞色素P450酶胆固醇7α-羟化酶（cytochrome P450 enzyme cholesterol 7α-hydroxylase）、成纤维细胞生长因子19（fibroblast growth factor 19，FGF19）等重要调节因子发生改变，使得肝脏不断合成胆汁酸及结肠蠕动加快；肠腔内的菌群使胆盐羟基化成双羟胆酸，不仅促进肠蠕动，还能抑制结肠对水分的吸收[25-27]。胆囊切除后Oddi括约肌对CKK反应性改变，使其收缩模式改变，不能规律性排泄胆汁，导致腹泻[11，23]。

之前研究显示胆囊切除术后对胃食管反流无明显的影响，但部分患者在术后新发反酸等症状，且胃排空时间延长[28]，之后有学者[29]应用24 h食管阻抗PH测量法发现胆囊结石患者的弱碱性反流发作事件（P=0.031）和直立性反流发作事件（P=0.019）明显多于健康人，健康人PH＜4的次数较胆囊结石患者明显增多（P=0.048）。且伴有胆囊结石的患者存在术前碱性反流，尽管没有相应的临床症状，胆囊切除术后患者的碱性反流较术前减轻，酸性反流增加。由于胆囊结石患者的碱性反流高于健康人，胆囊切除术后碱性反流减少，酸性反流增加，故认为胆囊切除术和胆囊结石的病理生理可能伴随着其他因素。胆囊切除术后，由于缺乏胆汁储备和Oddi括约肌的收缩节律改变，流向胃的胆汁回流增加。由于神经体液轴的改变，上消化道运动可能改变。这可能导致胃食管反流和十二指肠胃反流。

Oddi括约肌在胆囊切除术后腹泻和反流并不发挥决定性作用，但由于Oddi括约肌节律性收缩改变，导致胆汁排泄障碍，使得浓缩的胆汁进入肠道内，不仅促进肠蠕动导致腹泻，还可增加反流等风险。

3.4 胆囊切除术后胆管结石

胆囊结石患者中有10%～18%为胆囊结石合并肝外胆管结石（cholecysto-choledocholithiasis，CCL）[29-31]。目前国内外缺少该疾病大型流行病学数据，均为小样本研究其发病率不太相同，近几年报道较前减少。Choi等[32]报道1 938 例腹腔镜胆囊切除术后原发性胆总管结石发病率为1.3%，多变量分析发现高危因素为急性胆囊炎、壶腹周围憩室和结石＜0.55 cm，但该研究未纳入开腹胆囊切除患者，且发生胆总管结石组平均年龄高于对照组。糖尿病、高胆固醇血症和手术方式可能为胆囊切除术后原发性胆总管结石形成的危险因素[33-34]；此外，吸烟和饮食习惯也有可能成为该疾病的危险因素[35]。由于B型超声对胆囊结石的诊断率较高，受肠道影响对胆管结石的诊断率次之，术后原发性胆总管结石可能为术前漏诊所致继发性胆总管结石，或术中操作（如牵拉胆囊）使胆囊内的小结石进入胆总管内所致。Oddi括约肌的功能对形成胆管结石起重要作用，研究显示Oddi括约肌的基础压力与胆管结石的发生呈正相关，基础压力＜10 mmHg是导致胆总管结石（common bile duct stones，CBDS）复发率较低的唯一因素[36-37]，但Oddi括约肌基础压力低可导致肠内容物反流、细菌定植，并发胆管炎和结石形成，可能与学者的研究样本数量较少有关。此外，缝线、血管夹等异物残留物为再发CBDS的原因[38-40]。

综上所述，胆囊切除术后可发生Oddi括约肌功能障碍，但胆囊切除术并不是导致Oddi括约肌功能障碍的唯一病因，部分患者胆囊结石术前已合并Oddi括约肌功能障碍，在术后出现症状。Oddi括约肌基础压力升高、收缩幅度和频率改变等变化，导致胆总管扩张、胆汁排泄节律改变，并产生胆源性腹痛、PCS、腹泻、胃肠反流和原发性胆管结石。此外，术前应尽可能排除胃肠道疾病及肝外胆管结石，术后症状仍未缓解再考虑Oddi括约肌功能障碍的诊断。