多囊卵巢综合征不孕症发病机制和中西医结合治疗效果的研究进展

邵 翔 于 洋 黄 雪 李素那 吴 博 钱丽旗

（1.解放军医学院，北京 100853；2.解放军总医院第四医学中心中医科，北京 100048）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）多见于青春期和育龄期女性，发病率为15%[1]。PCOS的病因及发病机制尚未阐明，临床以月经不规则、高雄激素体征或高雄激素血症、B超下卵巢呈多囊样改变为特征，以排卵障碍性不孕为主要表现，在无排卵性不孕症患者中，其所占比例高达75%[2]。中西医结合治疗方法在改善PCOS不孕症患者症状、提高排卵率和妊娠率、降低流产率及促进卵巢功能恢复等方面作用突出。现将PCOS所致不孕症的发病机制及中西医结合治疗PCOS所致不孕症的临床研究进展综述如下。

1 PCOS不孕症的发病机制

1.1 现代医学对于PCOS不孕症发病机制的认识 PCOS呈现家族聚集性，被认为是一种由多基因、多因素作用所致的遗传性疾病，在其发病和进展过程中，环境、饮食、生活方式、精神心理因素、肥胖、胰岛素抵抗以及高雄激素分泌等发挥重要作用。PCOS患者体内的免疫、生殖功能改变和内分泌代谢异常等多种病理学变化均可参与排卵及着床障碍从而导致不孕[3]。

1.1.1 遗传和环境因素 PCOS患者的女性一级亲属PCOS患病率升高[4]，提示本病与遗传相关。目前已识别出多种与PCOS连锁和（或）有关联的基因变异和标记物。Rahimi等[5]研究发现，携带细胞色素P450C17酶（CYP17）TC基因型的人群具有明显的PCOS易感性（OR=2.31，95%CI=1.04～5.14，P=0.038)。Kim、Chen、Shi等[6-8]发现了卵泡刺激素受体、促性腺激素释放激素受体和胰岛素受体/胰岛素受体底物基因等多个与中国PCOS女性病理相关的易感位点。Jiao等[9]发现了雌激素受体1 rs1999805和过氧化物酶体增殖物激活受体γ rs709154两个与中国女性PCOS发病风险显著相关的基因位点。Böttcher等[10]的研究结果提示，PCOS患者体内的内源性阿片类物质水平过高，可能刺激胰腺分泌胰岛素，并可能突破促性腺激素脉冲式分泌的阈值，影响促黄体生成激素、雄激素水平，从而影响生殖-内分泌系统。女性在出生前至青春期，长期、持续地暴露于环境内分泌干扰物中，可使易感基因型受到影响，也可导致PCOS的发生[11]。

1.1.2 生活方式和精神心理因素 Wang等[12]在一项多中心干预性研究中，对436例PCOS患者（病例组）和715名健康女性（对照组）的年龄、睡眠、轮换夜班情况等信息进行了收集，另外对PCOS模型大鼠、PCOS女性及对照组卵巢颗粒细胞进行体内和体外研究，发现夜班工作与PCOS存在显著相关性，并观察到PCOS妇女卵巢颗粒细胞中存在昼夜节律的全基因组中断，揭示了昼夜节律紊乱与PCOS之间可能存在的潜在病因学联系。谭秋晓等[13]的调查结果显示，在262例PCOS患者中，80例（30.5%）伴有焦虑，76例（29.0%）伴有抑郁；睡眠障碍是PCOS患者出现抑郁症状（OR = 3.544）及焦虑症状（OR = 3.938）的危险因素；提示在PCOS患者中抑郁症和焦虑症的患病率较高，且PCOS患者发病与睡眠障碍引起的焦虑抑郁具有一定相关性。

1.1.3 肥胖与胰岛素抵抗 肥胖与PCOS具有显著相关性，且PCOS的发病风险会随着肥胖加重而轻度增加。我国某医院的调查结果显示，PCOS在医院肥胖人群中的患病率高达67%,其中在代谢健康型肥胖人群中的患病率为66.96%,在代谢非健康型肥胖人群中的患病率为67.89%[14]。PCOS患病率的增加与胰岛素抵抗、糖尿病等因素有一定关系。杨淑娴等[15]的研究中，PCOS患者胰岛素抵抗的发生率为51.88%（83/160例），且胰岛素抵抗组（83例）和非胰岛素抵抗组（77例）年龄差异无统计学意义（P＞0.05），胰岛素抵抗组血清空腹胰岛素、空腹血糖水平较非胰岛素抵抗组均明显增高（P＜0.05），血清空腹胰岛素水平（r=0.987 4）和空腹血糖水平（r=0.544 2）与胰岛素抵抗指数呈正相关（P＜0.05），提示胰岛素抵抗是本病的重要特征，与本病的发生和发展密切相关，并且血清空腹胰岛素和空腹血糖水平随胰岛素抵抗程度的加重而增高。

PCOS患者中存在与体质量指数(BMI)相关的过度胰岛素抵抗者约有半数，并且BMI水平的升高可加重PCOS患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症程度以及排卵障碍和月经紊乱的严重程度，进而对妊娠产生不利影响。董梦姣等[16]研究发现，胰岛素抵抗PCOS患者（251例）的BMI显著高于非胰岛素抵抗PCOS患者（50例，P＜0.05），且BMI升高为PCOS患者发生胰岛素抵抗的危险因素，提示BMI对胰岛素抵抗有一定的预测价值。

1.1.4 高雄激素分泌与肠道菌群谱改变 正常女性体内的雄激素分别来自于卵巢和肾上腺。PCOS患者体内过量的雄激素主要为卵巢分泌的睾酮，同时高胰岛素水平可增强肾上腺对促肾上腺皮质激素的敏感性，产生过多的脱氢表雄酮（DHEA）和硫酸脱氢表雄酮，睾酮的浓度也相应增加。过高的雄激素可对下丘脑形成持续反馈作用，导致女性促性腺激素分泌周期紊乱及排卵异常。近年有研究证实了促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲分泌频率增加、黄体生成素分泌增加以及促卵泡生成素分泌减少等神经-内分泌变化在PCOS高雄激素发病过程中的重要作用。Esparza等[17]对来曲唑诱导后的PCOS雌性小鼠（LET小鼠）与去卵巢小鼠体内的黄体生成素水平进行测定，并对内源性黄体生成素脉冲进行连续测量分析，通过原位杂交方法检测小鼠大脑中生殖基因的表达情况，结果显示，LET小鼠的黄体生成素脉冲分泌频率较对照组显著增加了2倍（P＜0.01），黄体生成素平均值高于对照组4倍（P＜0.01），吻素、神经激肽B和强啡肽基因(分别由Kiss1、Tac2和Pdyn编码)表达水平较对照组显著升高，LET小鼠的下丘脑弓状核中强啡肽基因表达明显高于对照组小鼠（P＜0.01）。由于吻素和神经激肽B都能刺激GnRH脉冲输出，提示这些因子水平的升高可能导致LET小鼠GnRH脉冲分泌频率增加，增强垂体对GnRH的敏感性，使垂体分泌促黄体生成素的频率及幅度增加，进而使卵泡膜细胞雄激素合成增加，体内雄激素的分泌也相应增加。

肠道菌群紊乱在内分泌代谢疾病、炎症性疾病的发生发展中起重要作用。部分肠道共生菌群可表达雄激素代谢酶，并通过不同通路参与雄激素的代谢，在与肠壁组织共同转化雄激素方面具有一定潜在作用。由于高雄激素血症是PCOS的突出特点和主要临床生化表现，因此肠道菌群变化与PCOS的发生发展存在一定关系。储维薇等[18]的研究中采用DHEA成功诱导大鼠出现类PCOS样表现，并检测到DHEA诱导的大鼠肠道菌群在属水平的相对丰度较对照组明显改变，提示DHEA引起的高雄激素水平相关的病理生理改变可参与PCOS的发生和发展。汪湾等[19]通过生物信息分析比较了PCOS患者与健康女性间肠道菌群谱结构特征的差异，结果显示，两组间差异菌种为4个，相比健康女性，普通拟杆菌和弗格森埃希菌在PCOS组中的相对丰度更高（P＜0.05），提示肠道菌群与PCOS的发病机制密切相关。

1.1.5 炎症因素 在PCOS发病过程中，患者体内的白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及C反应蛋白（CRP）等炎性因子可能发挥重要作用[20]。炎症因子可能通过对雄激素代谢的影响来升高雄激素水平，并可扰乱下丘脑-垂体-肾上腺轴，影响卵泡的生长发育而引起女性生殖功能障碍。Popovic等[21]的研究显示，PCOS患者血清中多种炎症因子处于较高水平，且这种现象在合并胰岛素抵抗患者中更为显著,提示炎症因子与PCOS患者的胰岛素抵抗具有相关性，炎性因子可能通过加重胰岛素抵抗间接导致PCOS的发生。Kalyan等[22]以200例PCOS患者和119例绝经前健康妇女（对照组）作为研究对象，进行CRP/白蛋白比、人体测量指标、胰岛素抵抗等指标与PCOS的相关性分析，结果显示，PCOS患者的CRP水平明显高于对照组，血清白蛋白水平明显低于对照组（P＜0.01），CRP/白蛋白水平较对照组显著升高（P＜0.001），且不受BMI影响；此外，CRP/白蛋白比值≥0.097对预测PCOS的价值优于胰岛素抵抗和游离雄激素指数。

1.2 中医学对于PCOS不孕症病因和发病机制的认识 根据PCOS的临床表现，中医学一般将其归于“不孕症”“闭经”“癥瘕”等中医病证范畴。中医古籍多有记载，女子不孕是肾虚宫冷、脾胃不足及气血亏虚等多因素作用于机体所致，如《石室秘录·子嗣论》中：“女子不能生子，有十病……一胎胞冷也，一脾胃寒也，一带脉急也，一肝气郁也，一痰气盛也，一相火旺也，一肾水衰，一任督病也，一膀胱气化不行也，一气血虚而不能摄也。”现代医家多认为，PCOS导致不孕的主要机制为肾虚不足，肝郁气滞，瘀阻胞络，痰湿壅塞胞脉，“心-肾-子宫轴”功能失调，表现为月经紊乱、量少，甚至闭经；在此基础上，“精卵”不熟，卵子发育迟缓，无优势卵泡形成，成熟卵子难以发育排出，导致不孕[23-24]。

2 PCOS不孕症的西医治疗

目前西医治疗PCOS的方法主要分为药物治疗方法和非药物治疗方法。对于无排卵或稀发排卵的PCOS患者，西医主要选用芳香化酶抑制剂来曲唑、非甾体化合物克罗米芬、促性腺激素等药物，以及腹腔镜下卵巢打孔术、超声引导下卵泡穿刺术等非药物治疗方法进行促排卵治疗。对于反复促排卵失败、高龄或有输卵管因素的PCOS患者，可行辅助生殖技术（ART）治疗，包括宫腔内人工授精和体外受精－胚胎移植。

2.1 药物治疗方法 Mejia等[25]的随机对照试验（RCT）研究中，使用来曲唑联合克罗米芬促排卵（实验组）较来曲唑治疗（对照组）在统计学上有更高的排卵率，两组均无严重不良事件或多胎妊娠，但其对妊娠和活产率的影响缺乏相应证据。Naderpoor等[26]的研究显示，二甲双胍联合促性腺激素促排卵治疗效果优于单独使用促性腺激素，前者可获得更高的受孕成功率，但此方法对于活产率的影响仍需进一步研究证实。另有个案报道，用长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂艾塞那肽对PCOS不孕症超重患者进行短期孕前干预，患者成功自然妊娠，治疗过程中未发现药物不良反应[27]，但其对妊娠结局的影响尚需大样本研究以证实。

2.2 非药物治疗方法 楚贺敏[28]对PCOS不孕患者采用腹腔镜下卵巢打孔术治疗后，其睾酮、黄体生成素水平较传统手术治疗患者（对照组）明显降低，胎儿足月率则明显高于对照组（P均＜0.05），提示腹腔镜下卵巢打孔术治疗可改善PCOS不孕患者激素水平，提高妊娠率。Chen等[29]发现，在PCOS不孕患者的体外受精-胚胎移植治疗中，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）超长方案具有卵母细胞成熟率高、妊娠率高等优点，可获得较好的助孕效果。研究发现，药物促排卵方法具有低排卵或“高排低孕”等不足，且易发生多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征（OHSS）、卵泡未破裂黄素化综合征（LUFS）等并发症[30]。美国生殖医学会发布的指南指出，虽然二甲双胍联合克罗米芬可提高PCOS患者的临床妊娠率，但其在改善活产率方面的作用并不明显[31]。ART治疗PCOS所致不孕虽然效果显著，但与其相关的剖宫产率、早产率、流产率及妊娠期并发症的发病率也相应增加[32]。因此，在PCOS不孕症患者的西医临床治疗中，探索出更为安全有效、可靠的治疗方法以改善患者的妊娠结局，降低多胎妊娠、OHSS以及LUFS等并发症的发生率，是临床医生所面临的亟待解决的难题。

3 PCOS不孕症的中医治疗

中医在本病的治疗时强调“辨证论治”，在确定证型的基础上个体化遣方用药，进而调控“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴，使机体气血调和，月经正常，卵子能够正常发育并排出，才能有助于患者成功摄精受孕。名老中医夏桂成认为，PCOS不孕症的主要病机为肾虚，治疗上主张月经周期节律调节法，以滋补肝肾、濡养冲任、活血化瘀、益气健脾等为治法，选用归芍地黄汤、自拟补肾促排卵汤等方药，促进卵泡发育成熟和卵子的排出，加快胚胎着床，从而提高排卵率及妊娠率，临床效果显著[33]。何若苹教授认为，PCOS不孕症的治疗应从肝入手，调节患者生殖轴及卵巢功能，临证中以补肝体、调肝气为治法，选用柴胡、桂枝、当归等药物，并根据不同的兼症，佐以黄芩、益母草、白豆蔻、砂仁等培土利湿、益肾荣肝、行气活血，使肝气条达，冲任通盛，则易于受孕[34]。

在中医整体观念和辨证论治理论指导下，目前已延伸出中药序贯疗法、阶梯式治疗法、调任通督针刺法及针药结合法等治疗方法，且在临床中均取得较好的疗效。但尚需更大样本研究结果证实。

4 PCOS不孕症的中西医结合治疗

中西医结合治疗是近年来PCOS不孕症治疗的研究热点，中医学主张调控“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴，采用中西药联用、针灸联合西药、针药联合西药以及中医药联合现代辅助生殖技术等方法，在诱导排卵、改善卵子质量及子宫内膜容受性、降低流产率、提高妊娠率以及促进卵巢功能恢复等方面疗效显著。

4.1 中西药联用 张媛等[35]分别采用克罗米芬和克罗米芬联合中药五积散（经期结束后加服，服用至受孕）治疗痰湿型PCOS不孕症患者，均观察3个月经周期，结果显示，治疗后治疗组患者的中医证候积分明显降低，排卵率、妊娠率均高于对照组，流产率低于对照组（P均＜0.05），表明此方法不仅可改善患者的临床症状，还有助于正常排卵和妊娠,降低流产风险。卫爱武等[36]观察了用定坤丹联合克罗米芬治疗50例因排卵障碍致不孕的PCOS患者的疗效，并与采用克罗米芬治疗的对照组（50例）进行比较，两组在用药过程中均超声监测排卵，卵泡成熟后注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）1×104U促排卵，疗程为1个月经周期；结果显示，治疗组子宫内膜厚度大于对照组，单卵泡率、成熟卵泡率及排卵率均高于对照组，生化妊娠率、临床妊娠率均优于对照组（P均＜0.05），两组双卵泡率、多卵泡率的差异均无统计学意义（P均＞0.05），提示定坤丹联合克罗米芬可以增加卵泡的反应性及子宫内膜厚度，改善卵泡质量，提高卵泡成熟率及排出率，降低LUFS的发生率，且无增加多卵泡发育的风险。

4.2 针灸联合西药 徐彩霞等[37]的研究显示，与单纯采用克罗米芬治疗者比较，采用督脉温针灸联合克罗米芬治疗肾阳虚型PCOS不孕症，患者的双侧卵巢体积及卵泡数量降低更为显著，排卵数、妊娠率更高，月经周期更短（P均＜0.05），但两组早期流产率差异无统计学意义（P＞0.05），提示督脉温针灸结合克罗米芬治疗可促进PCOS不孕患者卵巢功能恢复，促进排卵和受孕，且早期流产率更低。许娟等[38]研究显示，相比采用达英35治疗的患者，针刺联合达英35治疗后患者黄体生成素、睾酮、BMI均明显下降，排卵率、临床妊娠率均显著提高（P＜0.05）。叶铁君等[39]的研究显示，热敏灸联合克罗米芬治疗后，患者的睾酮、黄体生成素、TNF-ɑ、核转录因子-κB水平均低于克罗米芬治疗组（P＜0.05），雌二醇水平和受孕率明显高于克罗米芬治疗组（受孕率分别为51.5%和20.0%；P均＜0.05）。

4.3 中药、针灸联合西药 尹燕等[40]观察了3种方法治疗的120例PCOS不孕患者的疗效，其中A组口服达英35联合来曲唑，B组在A组治疗基础联合使用中药调经祛痰方，C组在B组治疗基础上于月经第5天电针关元、足三里、丰隆等穴位，治疗2个疗程（每个疗程为3个月）后，C组总有效率、排卵率、妊娠率高于A、B两组（P均＜0.05），且C组LUFS的发生率为0，而B组和C组分别为7.5%和12.5%。顿晶晶等[41]观察了PCOS排卵障碍性不孕肾阳虚证患者采用针药人工周期结合来曲唑治疗的效果，治疗组在口服来曲唑促排卵的基础上，分别于卵泡期、排卵期、黄体期采用中药、针灸周期疗法，中药选用菟丝子、覆盆子、香附、当归、鹿角霜、路路通、续断、杜仲、黄芪等，针灸取关元、气海、子宫、卵巢、中极、五枢、血海、大横、大赫等穴位；治疗3个月后，治疗组中医症状评分较对照组（口服来曲唑治疗3个月）更低,排卵周期数较对照组更高（P＜0.01），促黄体生成素、促黄体生成素/促卵泡生成素、睾酮水平较对照组更低（P＜0.05或P＜0.01）；子宫内膜厚度较对照组更厚（P＜0.05）,妊娠率（60%）也明显高于对照组（32%，P＜0.05）。

4.4 中药联合微创手术 吴海等[42]采用腹腔镜下卵巢打孔术联合自拟中药补肾活血汤（组方：阿胶10 g，当归12 g，生甘草9 g，丹皮15 g，山茱萸15 g，炒杜仲15 g，川续断15 g，桑寄生15 g，女贞子15 g，山药20 g等）治疗难治性PCOS不孕症患者62例（观察组），治疗1个疗程（30 d），对照组62例采用腹腔镜下卵巢打孔术联合克罗米芬治疗1～5个疗程（1个疗程用药5 d），随访治疗后6个月内的排卵率以及12个月的妊娠和流产情况，结果显示,观察组排卵率(95%)与对照组（94%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），妊娠率和妊娠成功率（74%和66%）显著高于对照组（61%和47%），流产率（8%）显著低于对照组（14%），差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。余香格等[43]对90例符合月经紊乱或闭经、体胖、多毛、神疲肢重等表现的痰湿型PCOS不孕症患者分别采用腹腔镜下卵巢打孔术联合益肾保卵调经方（组方：半夏10 g，陈皮10 g，白术30 g，桃仁20 g，红花15 g，当归20 g，怀牛膝15 g等）治疗（治疗组）和单纯应用腹腔镜下卵巢打孔术治疗（对照组），结果，治疗组妊娠率（76.7%）显著高于对照组（40.0%，P＜0.05）；排卵率（90.0%）与对照组（86.7%）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

4.5 中医药联合辅助生殖技术 卫爱武教授认为，PCOS不孕症在行体外受精-胚胎移植治疗后胚胎着床率较低，且妊娠后流产发生较多，因此在移植后立即开始保胎治疗，可提高患者妊娠率，降低生化妊娠率，改善妊娠结局，临证多采用自拟加味丹寿汤，以菟丝子、桑寄生、阿胶珠等中药补肾活血安胎，提高子宫内膜容受性，并为着床提供良好条件[44]。童星丽等[45]采用常规长方案联合补肾调周法治疗PCOS不孕症患者（治疗组）。补肾调周法的具体方法为，在进入ART术前，卵泡期使用滋阴方，黄体期使用助阳方；降调节时用补肾固摄法；启动时用滋阴补肾法；移植期选用补肾健脾、益气培元、养血安胎法。治疗后患者的HCG日雌二醇水平、两个原核（2PN）数、优质胚胎数均高于采用常规长方案（Gn促排卵+ART）治疗的对照组（P＜0.05）；治疗组子宫内膜厚度增加，临床妊娠率升高，流产率下降，但两组之间比较无统计学意义（P＞0.05）。

近年来也有研究者对中西医结合治疗PCOS不孕症的方法进行了拓展研究，如改良穴位埋线联合来曲唑，水穴埋线联合克罗米芬，通元针法联合来曲唑、HCG，针刺、耳穴贴压联合西药，穴位注射法以及中医药联合心理干预等，这些方法在改善患者性激素水平、糖脂内分泌指标、生殖内环境，提高胰岛素敏感性、排卵率和妊娠率，以及减少流产率和多胎率方面具有不同程度的疗效，其有效性和安全性还需更大样本的临床研究进一步证实。

5 总结与展望

PCOS是多系统的复杂病理改变，治疗难度大。西医治疗方法虽可改善患者激素水平，提高排卵率及妊娠率，但难以克服其低排卵或“高排低孕”等不足，并发症的发生率也较高。而中医药疗效的研究报道大部分存在样本量过少等问题，不良反应报道较少。中西医结合方法治疗PCOS不孕症，以“衷中参西、取长补短、优势互补”为原则，采用中西药联用、针灸联合西药、针药联合西药以及中医药联合现代辅助生殖技术等方法，取得了良好的临床疗效，证实了中医药治疗方法不仅能够改善患者临床症状和生殖内分泌水平，促进卵巢功能恢复和卵泡发育，优化妊娠结局，同时可降低多胎妊娠以及LUFS等并发症的发生率，可作为PCOS不孕症的重要治疗手段。但由于相关的基础研究尚不足，中西医结合方法是否能更精准地应用于PCOS不孕症的临床治疗，仍需进行相关药理学研究及大样本数据支持，以得出更全面、可靠的循证依据。