乳腺磁共振背景实质强化的研究进展

章蓉，杨晓萍，2*

作者单位：1.兰州大学第二临床医学院，兰州730030；2.浙江省台州市中心医院放射科，台州318300

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，2020 年美国癌症协会报道，女性新发乳腺癌约27.6 万例，死亡病例约4.2 万例。2019 年国家癌症中心统计，我国女性乳腺癌发病率约占女性全部恶性肿瘤发病的17.1%，位居女性恶性肿瘤首位[1-2]。乳腺癌是一组复杂的异质性疾病，病理类型相同的患者也可能表现出完全不同的临床表现和预后反应，传统的组织学分类无法准确预测乳腺癌的病理生理学反应。

在针对性和个体化磁共振乳腺筛检和乳腺癌治疗过程中发现，被认为受内源性和外源性激素水平影响属于生理现象的MR乳腺背景实质强化(background parenchymal enhancement，BPE)水平越高，越有可能早期发现和预测乳腺癌的发病风险。乳腺MRI 检测到的较高水平的背景实质增强与高危女性乳腺癌的存在相关，在BPE 持续高水平时，存在可能发展为乳腺癌的更大风险[3-5]。BPE 反映了正常纤维腺体组织不同程度的生理增强，越来越多的证据表明，BPE 水平的升高可能反映了乳腺组织更容易发生乳腺癌，BPE是否可以作为乳腺癌风险和治疗结果评估的影像标记物成为目前研究的热点。

1 BPE的典型MRI表现

BPE 是MRI 乳腺成像和报告数据系统(breast imagingreporting and data system，BI-RADS)词典第五版新增的字汇，被定义为正常乳腺组织在MRI上的强化。在临床最常用的BPE 分类方法是使用BI-RADS Atlas 的四个定性分类，包括：极小、轻度、中度、显著[6]，其中：极小(＜25%纤维腺体组织的强化)、轻度(25%～50%纤维腺体组织的强化)、中度(50%～75%纤维腺体组织的强化)、显著(＞75%纤维腺体组织的强化)[7-8]。BPE是一个动态变化的过程，不同女性和同一女性在不同月经周期也是各不相同的。BPE 的表现多种多样。正常乳腺的BPE 的典型表现是双侧、对称、弥漫性分布的；BPE 一般从乳腺组织的边缘开始强化，继而从外侧、内侧、后方、上方、下方，最后逐渐过渡到乳腺的中央区域，乳晕后方最后强化，这种血管流入分布被称为“画框征”。乳腺静脉通常伴随动脉引流，主要引流向腋窝[9]。在MR 成像中，不同患者或同一患者可能表现为不同的画框征或血管流入征，也可能是由于患者的心血管状态或水合状态导致不同乳腺组织强化方式的不同。多数情况下，BPE 呈极小或轻度，表现早期缓慢和延迟持续的动力学曲线特征，这些一般不会造成诊断的困难；然而，当BPE 是局灶的或非对称的时候，可能会和非肿块样强化(nonmass enhancement，NME)相混淆，当BPE是弥漫且程度为中度或显著时，会干扰MRI鉴别小病变的能力。

除了常见的血管流入或画框征外，BPE可能显示为不对称或局灶的区域分布，偶尔中等或者显著强化，或早期快速对比剂摄取，而局部纤维囊性变和硬化性腺病这些良性的乳腺病理类型中，BPE 可能出现平台型或者流出型曲线，由于一些较大的局灶性BPE 与小肿块及局灶NME 很相似，这些不典型的BPE 强化方式在高风险乳腺癌筛查中会导致更多的诊断困难[7]。

2 BPE的影响因素

BPE受乳腺实质血管丰富程度或血管通透性，以及内源性和外源性女性激素的影响。(1)内源性激素的作用：乳房组织对女性性激素很敏感，在月经周期的增殖阶段，雌激素水平的升高会激活上皮细胞的增殖，刺激胶原蛋白的产生。在月经周期的分泌期，孕激素水平升高，导致小叶刺激和间质水肿[7，10]。上皮细胞增殖在月经周期的黄体期最高，雌激素和孕激素之间有协同作用。乳腺导管上皮和基质成分会随着激素水平周期性变化，乳腺的含水量和微环境也可能改变[11]。多项研究报道，BPE在月经周期第1周和第4周最高，在第2周最低，在35～50 岁的患者高于其他年龄段。Jung 等[12-13]总结女性月经周期的不同阶段激素水平、BPE定量值和平均ADC值发现，所有定量BPE 值在月经第二周趋于最低，平均ADC 值在月经第二周最高，且黄体酮水平与BPE 的定性分级、定量值及平均ADC值显著相关，乳腺实质BPE的定性或定量水平与孕激素水平呈正相关，与平均ADC 呈负相关。但也有部分研究认为没有证据表明BPE 检查的结果与月经周期有关，Lee 等[14]在比较了4 个月经周期中的BPE 及BI-RADS 分级等测量值发现测量结果间无显著性差异，Dontchos 等[15]也认为在绝经前妇女月经周期的特定阶段或数周进行乳腺MRI 检查，不能可靠地得到BPE 水平较低或性能改善的MRI 检查结果。(2)外源性激素的影响：研究发现绝经后妇女在乳腺MRI上所见的BPE程度通常小于绝经前妇女[16]，大部分健康女性在绝经后BPE和纤维腺体组织(fibroglandular tissue，FGT)下降，而最近接受激素替代治疗的绝经后女性的BPE 增加[17]。外源性激素治疗对于BPE 水平的影响还表现为接受阿那曲唑治疗的乳腺癌女性患者中，BPE 降低了10%，导致BPE 从中度转为轻度，并且阿那曲唑和土朗蜂蜜联合使用可使42%的患者BPE下降[18]。

除了激素对BPE 水平的影响外，影响乳腺组织增强程度和数量的一般因素还包括：对比剂的剂量或浓度、脉冲序列的T1 加权对比、不同乳腺组织的基线T1 时间、对比剂固有T1 弛豫率、对比剂的扩散速率等[19]。也有研究报道BPE 与年龄和BMI 之间存在显著的统计学关联[20]。因此，对于导致BPE 水平变化的确切机制仍需要进一步研究。

3 BPE水平与乳腺癌风险和预后的关系

虽然BPE 现在被认为是一种受内源性和外源性激素水平影响的生理现象，但较多数据表明，BPE 是乳腺癌风险和乳腺癌治疗结果的独立标记。具体地说，多项研究表明，无论从定性还是定量的角度衡量，BPE水平的升高都与乳腺癌风险的增加有关[9]。另一项研究也表明BPE 水平越高，越有可能早期发现和预测乳腺癌的发病风险。乳腺MRI 检测到的较高水平的BPE与高危女性乳腺癌的存在相关，但与平均患病风险的女性无关[5]。Dontchos 等[21]对46 例乳腺癌风险升高的妇女进行了定性评估发现，那些至少患有轻度BPE 的妇女被诊断为乳腺癌的可能性是BPE极小的妇女的9倍。Arasu等[22]研究表明与极小BPE组相比较，至少轻度BPE、年龄＜60岁、绝经前及有乳腺癌家族史的女性患乳腺癌风险更高，且与未患癌症的女性相比，患有乳腺癌的女性出现轻度、中度或显著BPE 的比率更高，在以极小BPE作为参考的基线BPE测量的初步分析中，BPE水平的升高表明未来患乳腺癌风险显著增加，BPE与侵袭性癌症的相关性比乳腺导管内原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）更强，以上一系列研究提示BPE 可作为临床预测乳腺癌相关的重要影像学标志物，通过BPE 获得的信息可能有助于一些高危女性今后更好地确定乳腺癌风险并制定补充筛查策略。

但在Demartini 等[23]的研究中BPE 与乳腺癌发生风险没有相关性。中度或明显BPE 可导致较高的假阳性率，但与乳腺MRI的活检率、阳性预测值或诊断准确性无关。

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)已经成为三阴性和HER-2 阳性乳腺癌亚型的标准治疗方法[24]。动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)被广泛应用于评估NAC的反应，不仅提供了形态学信息，还提供了功能信息。各种研究试图找到预测辅助化疗和NAC 反应的方法，以实现癌症治疗的个性化。BPE 是DCE 评估的主要参数之一[25]。一般认为，化疗药物除了对肿瘤细胞有细胞毒性作用外，还直接作用于内皮细胞，从而降低BPE，炎症降低可能是化疗作用的间接标志。BPE 的定量评估能够客观评价乳腺的微血管系统，并能够突出血管密度和通透性的微小变化，这些变化在化疗后不易被肉眼检测，而BPE 可以定性或定量的评估这些变化[26]。

对102 例经单侧乳腺活检证实的侵袭性乳腺癌患者NAC前后进行了可视化和定量评估显示：治疗前BPE 不能预测病理反应或复发；治疗后定量BPE 较治疗前明显降低，Moliere等[26]认为NAC 治疗后定量BPE 可显著预测乳腺癌的复发。其他多项研究也证实在NAC 后BPE 水平明显下降，表明BPE 可以作为乳腺癌新辅助治疗反应和整体乳腺癌治疗结果的预测因子[9，27-29]。Wu等[29]利用自动腺体分割软件计算BPE的绝对总体积以及BPE与纤维腺体组织总体积的相对比例(BPE%)，结果表明，与输卵管卵巢切除术前相比，术后未患乳腺癌者乳房MRI检查后的BPE显著下降，说明定量BPE有助于评估输卵管卵巢切除术的反应，并可能识别出术后仍有可能患乳腺癌的女性，这有助于预测术后乳腺癌的复发情况。

4 BPE的异常解释

由于BPE 通常是临床定性和主观评估的，可能存在广泛的主观差异，类似于乳房X 线摄影的密度评估。假阳性解释：BPE 是双侧对称分布的时候，通常不会引起解释上的困难，但当BPE 表现为局灶性、区域性不对称分布时，很难与NME 相鉴别；此外，正常的BPE 除了表现为不对称、局灶性或区域性等可疑类型外，BPE 也可能是一过性的，这种情况下发现的可疑病变应首先考虑短期随访而不是穿刺活检。假阴性解释：中度或显著的BPE水平，使得较小的肿块或较大面积的NME可能被邻近的增强乳腺组织掩盖[7]。因此，建议非紧急的乳腺MRI筛查或短期随访安排在月经周期的第2周。

BPE 对MRI 诊断性能也有一定的影响。Sippo 等[30]对2446 名女性进行MRI 检查，评估BPE 对乳腺MRI 筛查诊断性能的影响，研究发现高水平的BPE 与较高的异常解释率相关，而肿瘤检出率、阳性预测值和敏感性、特异性不受BPE 水平的影响。Jung 等[13]研究发现癌的可见度在造影增强图像上受BPE的影响，而在DWI 上不受ADC 的影响，中度或明显的BPE 可导致较高的异常解释率和假阳性率，但与乳腺MRI 的活检率、阳性预测值或诊断准确性无关。Hambly 等[31]和DeMartini 等[32]的研究也得到了相似的结论。

DCE 序列的时间对BPE 和病变的可见度也有一定的影响。BPE 在注射对比剂后随时间增加而增加，一项研究表明，BPE在注射对比剂210 s左右达到峰值，在320 s后趋于稳定。建议在DCE序列癌症表现出峰值增强的早期评估BPE，在注射对比剂后的1～2 min 内，以k 空间为中心的时间点可以使恶性肿瘤得到最大程度的强化，而BPE 还没有达到峰值，从而降低了BPE对肿瘤检测的干扰[32]。

5 BPE定量测量的方法

目前在临床实践中还没有量化BPE 的标准方法，不同机构计算BPE 的算法也各不相同。在临床实践中对BPE 进行分类的最常见方法是使用BI-RADS 定义的四个定性类别[6]。基于二维ROI 的测量方法是文献中描述的最常见的定量BPE 测量方法。ROI 通常手动放置在增强图像中，通常很小，直径从几毫米到几厘米。少数研究利用了更大的ROI，包括尽可能多的正常纤维腺体组织。在大多数情况下，感兴趣区被放置在正常的乳腺实质组织强化最明显的区域，避开明显的脂肪及大血管及增强病灶[33-34]。以上测量方法的缺点在于，确定ROI放置在何处以表示正常组织和所画ROI 的大小时比较随意，可能导致使用定量BPE 测量的研究结果的可变性，也有部分研究将ROI放置在肿瘤边界附近，多个ROI由肿瘤边界附近向外呈放射状延伸[35]。Thompson 等[5]采用两种方法对BPE 进行定量评估；一种是基于ROI 定量分析方法，计算信号增强比(signal enhancement ratio，SER)，包括早期增强比(early enhancement rate)、延迟增强比(delayed enhancement rate)；另一种是采用全自动分割方法将乳房组织分割以去除皮肤、胸壁、空气和视野内的其他非乳房结构，然后从乳腺脂肪组织和血管中分割出纤维腺体组织，选择显示增强的体素，计算最终的定量参数，包括晚期增强(late enhancement)、晚期增强前10%的平均值(LE90+)。其他研究采用自动化或半自动化的方法将背景实质组织作为一个整体进行量化，以减少人工ROI定位的可变性，更好地与BI-RADS分类相对应。最常见的自动或半自动的纤维腺体组织识别方法是使用K-means或fuzzy C-means 聚类、边缘提取算法等[26，29]。一些少见的定义纤维腺体组织的新方法包括化学位移编码技术和人工智能的应用尚处于研究阶段[33，36-38]。一旦确定了感兴趣的纤维腺体组织，就可以采用类似于定量ROI 分析中使用的定量措施。定量BPE 的其他测量指标包括：百分比增强(percentage enhancement，PE)、FGT 的 绝 对 体 积 和 相 对 体 积(|FGT|和FGT%)、BPE的绝对体积和相对体积(|BPE|和BPE%)等[29]。

综上所述，BPE 已经越来越多地用于乳腺疾病MRI 筛查和诊断，有关BPE的数据也更容易获得。BPE水平的升高与乳腺癌的发生密切相关，而接受NAC治疗的乳腺癌患者BPE水平的降低可能有更好的治疗结果。BPE 作为一种新兴的筛查和诊断手段，在提高乳腺癌早期发现和预防，以及识别乳腺癌高危人群方面有着重要的意义。未来需要更多的多中心研究去证实BPE 是否可以作为乳腺癌筛检及风险评估的影像学标志物，以便临床可以更好地制定个体化治疗策略及预防措施。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。