脑胶质瘤治疗后假性进展与复发的影像学鉴别研究进展

保莎莎，刘一帆，罗玥媛，郭效宾，李志林，杨军，廖承德

作者单位：云南省肿瘤医院(昆明医科大学第三附属医院)，昆明650000

胶质瘤起源于神经上皮胶质细胞，是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，它具有三高一低的特点，即发病率、死亡率、复发率高和治愈率低[1]。胶质瘤的基本治疗手段是根治性手术加放化疗，由于放化疗的联合应用，导致假性进展的发生率明显增加[2]。临床上对二者的处理原则截然不同，胶质瘤复发需要再次手术或放化疗，而假性进展仅需要随访观察或对症处理，如果对胶质瘤患者假性进展与复发误诊会严重影响患者的生活质量、预后和生存[3]。影像学对二者的鉴别具有重要的临床意义，本文将对其的研究进展进行综述。

MRI 是评估胶质瘤假性进展与肿瘤复发最常用的影像学方法，常规的MRI 序列包括T1WI、T2WI 和增强扫描，然而它们很难准确地区分假性进展和真性进展[4]。近年来，许多研究通过使用多模态MRI来提高对两者的鉴别能力[5]。

1 假性进展

脑胶质瘤的假性进展并不是胶质瘤本身实际的进展，而是对其进行放疗治疗后出现的放射性脑损伤，病理改变表现为放疗引起肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorn α，TNFα)的表达在脑组织中增加，继而使血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等其他细胞因子也发生上调，这些因素使小血管的通透性增加，从而导致脑水肿和慢性炎症反应，也会造成神经元结构的破坏[6]。这类病变在影像学复查常常会表现为原有的肿瘤周围有明显的强化，我们把这类影像学上酷似肿瘤进展的病变称为假性进展。我们在对胶质瘤进行化疗时，化疗过程中化疗药物可直接对神经组织造成损害，同时会增强放疗治疗时对脑组织的辐射效应，从而对神经组织产生间接损害[7]，所以化疗也会导致假性进展的产生。有研究表明，最终假性进展的患者有更好的结果，可能是因为假性进展反映了对治疗的增强反应[8-9]。

2 多模态磁共振对胶质瘤治疗后假性进展与复发的鉴别

2.1 灌注加权成像(perfusion weighted imaging，PWI)

在常规的MRI 增强扫描中，胶质瘤的术后复发和同时放化疗后表现出来的假性进展均可表现为病变部位的异常增强或肿瘤肿大。但是两者之间异常增强的病理基础是不同的，前者主要表现是VEGF 的表达增加并发新血管形成，而后者由于放化疗等治疗因素引起一过性血脑屏障破坏及血管源性水肿。实际上，MRI增强扫描中出现的异常强化仅能反映血脑屏障的破坏，对于肿瘤血管生成和微循环的灌注信息的反映需要通过灌注加权技术[10]。

胶质瘤复发时有新生血管形成及血流灌注增加，在PWI中相对血容量(relative cere-bral blood volume，rCBV)、相对血流量(relative cere-bral blood flow，rCBF)可以从不同角度反映微血管的新生程度及血流灌注状态，所以在复发时表现为rCBV和rCBF增加。在假性进展中，由于其主要病理表现为水肿而无新生血管生成，呈现出来的低灌注在PWI中表现为低rCBV 和rCBF。在联合应用PWI 与DWI 鉴别胶质瘤复发与假性进展的研究中发现，胶质瘤的早期复发病灶表现为rCBV＞2.04，而假性进展病变区域的rCBV＜0.62，如果rCBV 在0.62～2.04 的范围内，我们很难对复发与假性进展进行鉴别，这时需要结合其他功能MEI 成像来对二者进行区分[11]。Patel 等[12]对28 篇文献进行Meta 分析，结果显示病灶rCBV＞2.15可诊断为肿瘤复发，＜0.9可诊断为假性进展。

2.2 动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)

胶质瘤复发与假性进展的病理表现不同，复发者由于新生血管的生成而表现出高灌注，然而假性进展是放化疗引起内皮细胞及血管损伤导致的损伤，所以表现为低灌注，这是ASL对二者进行鉴别诊断的基础[13]。

ASL 技术比PWI 受到血脑屏障影响小，因为ASL 是利用本身体内动脉血中的水分子进行成像，而PWI 应用的是体外对比剂，所以ASL 能更真实地反映组织的血流灌注情况，同时足以区分肿瘤真性进展和假性进展[14]。此外，放化疗后由于血管炎性坏死、血脑屏障破坏、血管不均匀分布，可能会导致在血流灌注成像中假性进展与早期复发的影像表现在某些时候是没有差别的，且胶质瘤复发病灶中存在着不同发育阶段的血管，对比剂渗漏的现象可能会出现在某些发育不成熟的血管中，最后容易出现对rCBV 和rCBF 的高估现象，所以PWI 并不能准确反映病灶血流灌注的状态[2]，因此ASL 可以成为PWI的可靠替代方法。

2.3 扩散加权磁共振成像(diffusion weighted imaging，DWI)

胶质瘤早期复发表现为肿瘤细胞密度的增高，而假性进展多表现为组织的坏死和炎性水肿，在DWI 中表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)与弥散运动的速度成正比，也就是说弥散运动快的像素ADC 值高；而与细胞密度呈负相关，这可能是由于致密的细胞堆积降低了水的弥散运动[15]，所以恶性胶质瘤的高细胞密度对平均体素ADC值的影响与炎症时的显著细胞外水肿和坏死时的细胞减少相反[16]。所以恶性胶质瘤由于其细胞密度的增加，最后检测为早期复发的胶质瘤表现为扩散减少[17]，具有较低的ADC值。

一般说来，肿瘤细胞增殖增强会导致扩散系数的降低，在DWI上表现为ADC值降低[18]。先前关于ADC在脑肿瘤中应用的文献报道称肿瘤由于细胞密度高引起中等的ADC 值，而血管源性水肿和坏死因细胞密度低表现为较高ADC[19]。此外，除了典型的高ADC 坏死外，还有研究描述了另一种形式的坏死凝固性坏死，其特征是坏死区的ADC非常低[20]。这种特殊的坏死常见于血管生成抑制，其产生的ADC 值通常比高细胞性胶质瘤的中等ADC 值低得多，区别为后者持续数月后才逐渐消退减[16]。

2.4 扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

DTI 是一种对水扩散程度和扩散方向均敏感的磁共振成像技术，该技术可以计算多个定量参数，其中包括分数各向异性(fractional anisotropy，FA)，FA 是反映水整体方向相干性的综合度量[21]。人们预期胶质瘤早期复发与假性进展区相比，在真正的肿瘤进展区可能有更高的FA，表面上这是由于肿瘤细胞密度增加，但在治疗反应设置中应用DTI 的有限数量的研究显示了不一致的结果，研究显示与假进展区相比，真进展区的FA和假性进展较低的FA值没有差异[22-23]。

2.5 酰胺质子转移(amide proton transfe，APT)成像

先前的几项蛋白质组学[24]和磁共振波谱[25]研究表明，早期肿瘤复发中活跃的肿瘤组织表达更多的蛋白质种类和更高的蛋白质水平。然而假性进展是一种治疗效果，其被认为是治疗相关的局部组织反应引起的，伴随着炎症过程，其最终表现为血脑屏障通透性的一过性增加、水肿和肿块效应[26]，它与真实进展相反，由于细胞密度较低和细胞质被破坏，与其相关的脑损伤区域内表现为可移动的胞浆蛋白和肽较少[27-28]。而APT成像是一种蛋白质水平的分子核磁共振成像技术，它利用的是组织中可移动的内源性蛋白和肽产生图像对比度，因此，真实进展组可能是由于肿瘤细胞增多和细胞质丰富所致APT成像信号强度较高，而假性进展组的APT 成像信号强度相对较低，这是由于细胞密度降低所致。

2.6 MRI波谱(magnetic resonance spectrum，MRS)

对于脑组织中的局部代谢情况可用MRS 进行定量测量，在MRS 中常用于检测的代谢产物有肌酸(Cr)、胆碱(Cho)和N-乙酰天冬氨酸(NAA)。胶质瘤复发时细胞代谢增殖活跃，由于细胞膜的代谢状态能在Cho中被有效反映出来，所以在MRS波谱分析中复发表现为Cho/NAA或Cho/Cr值升高，NAA/Cho值下降。但是对于假性进展来说，细胞因为放射性炎症而产生崩解破坏，最终表现为NAA/Cr和Cho/Cr值下降。当脑组织发生完全性坏死时，由于检测不到这些代谢产物会使MRS 表现为较平坦的曲线[29]。

van Dijken等[30]发现，与传统的MRI、DWI和灌注MRI成像相比，MRS 在反映评估方面的准确性最高，光谱学的敏感度报告为91% (79%～97%)，特异度报告为95% (65%～99%)。然而MRS 的局限性是多方面的，单体素方法容易产生部分体积效应，并且检测较小病变的能力有限。

3 正电子发射断层显像(positron emission computed tomography，PET)

代谢成像可能提供有价值的信息来鉴别肿瘤复发与假性进展，肿瘤代谢方面的反应评估可以用功能核成像来表现。目前已经研究发现了许多PET 示踪剂，如18F-FDG (研究葡萄糖代谢)、18F-氟乙基-酪氨酸(18F-FET)、11C-甲基-L-蛋氨酸(11C-MET)和缺氧示踪剂，肿瘤对示踪剂的强烈摄取和正常脑组织的微弱摄取为肿瘤和健康周围组织之间提供了更高的对比度和更好的轮廓。这些不同的示踪剂可以在不明确的情况下提供额外的可靠数据，指导活检，帮助计划放疗前的肿瘤体积描绘，检测早期肿瘤复发，区分假性进展和复发，并具有预后价值[31]。18F-FET 是PET 最常用的氨基酸示踪剂，其在胶质瘤复发病灶显示中占优势是由于它对肿瘤有亲和力，而且能在显像是因其在正常脑组织中代谢不活跃而呈低背景[32]。此外，研究发现[33]使用带有氨基酸示踪剂的PET在检测假性进展方面似乎特别有用，因为在肿瘤组织中氨基酸摄取增加，但在辐射诱导的改变区域中氨基酸摄取率很低或不存在。18F-FET PET与MRI相结合可以更精确地描述代谢活跃的肿瘤即复发的胶质瘤，并且比仅由常规MRI 提供的信息更具特异性，由此可以更准确地诊断标准治疗后的胶质瘤假性进展或复发[34]。但18F-FET 半衰期较长，在体内停留时间较久，可能会导致病灶摄取示踪剂特异性降低[35]。

4 影像组学在假性进展与复发鉴别中的应用

影像组学作为一种新兴的以定量成像技术为基础的非侵入性方法，利用若干影像学特征定量描述医学影像中病灶的形态和病理特征，为癌症研究提供了新的选择，在相同的提取数据下，可以进行从基因组到临床相关因素的宏观和微观分析。由于肿瘤在个体、组织、细胞和基因组等不同水平上的异质性，放射组学提供了一种方便、低成本的非侵入性动态监测手段[36]。Elshafeey 等[37]通过研究磁共振灌注图像的放射学特征来识别胶质母细胞瘤假性进展，发现基于MRI 灌注的放射组学模型在区分胶质瘤治疗后假性进展和复发方面表现出很高的准确性、敏感性和特异性，为无创性鉴别胶质瘤真性进展与假性进展提供了可靠的选择。此外，有文献提到，深度神经网络学习对提升影像组学诊断的准确性有所帮助。如Jang等[38]初次利用长短时记忆与卷积神经网络(convolutional Neural Networks，CNN)两者相结合的模型对胶质瘤术后真假性进展进行研究，通过MRI 影像组学特征建立的预测模型，发现了在验证集中该模型ROC 曲线下面积(area under the curve，AUC)值为0.83，由此可见影像组学在鉴别胶质瘤真假性进展方面具有一定的潜力。

5 小结

目前，区分胶质瘤患者的复发和假性进展(pseudoprogression，PSP)还没有单一有效的影像诊断方法，我们需要结合不同的MRI 模式以提高对二者的鉴别能力，并揭示肿瘤浸润的程度，与标准的结构MRI技术相比，先进的成像方法(如功能成像和灌注成像)可以让我们更深入、非侵入性地洞察脑部病变，从而提高诊断成像的特异性。同时，还可利用PET 成像结合MRI 对胶质瘤早期复发和假性进展进行诊断及鉴别诊断，从而提高诊断效能。

此外，影像组学在肿瘤诊疗中表现出很大的价值和潜力，是近年来新发展起来的一种为脑肿瘤精准诊断、预后预测和疗效评估等提供了突破口的诊断方式，但在临床实践中仍然存在一些问题[39]。希望在未来的发展中，影像组学能在相关机器学习理论的不断完善、研究方法的不断规范化中以及MRI数据大量积累和采集标准化中不断发展，进而有利于我们对脑胶质瘤的有更深的了解。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。