抑郁症相关执行功能障碍的磁共振成像研究进展

冯苏洋 邢炯 舒敏 刘加成

1 东南大学医学院影像医学与核医学专业，南京 210009；2 江苏省无锡市第三人民医院放射科 214043；3 东南大学附属中大医院核医学科，南京 210009

抑郁症是一种以情感、认知和躯体症状为特征的精神疾病，是最常见的精神疾病之一，2019 年全球抑郁症患者数量超过3.5 亿，到2030 年，该病将成为世界第一大负担疾病[1]。除了情绪症状（情绪低落、对日常令人愉快的活动失去兴趣等）外，抑郁症患者常合并不同领域的认知功能障碍，包括执行功能、工作记忆、注意力、语言功能及精神运动速度等，而执行功能障碍与抑郁症患者较差的预后有关[2]。MRI 可以有效反映人脑的结构及功能状态，对于探索疾病背后的神经机制具有重要意义。我们对执行功能的概念及抑郁症相关执行功能障碍的磁共振结构成像[包括弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和形态结构成像]及功能成像的研究进展进行综述，从影像学视角对执行功能进行更加全面地评估，并为临床抑郁症的相关治疗提供客观依据。

1 执行功能的相关概念

执行功能是指个体在实现某一特定目标时，以灵活而优化的方式控制多种认知加工过程协同操作的认知神经机制，包括注意和抑制、工作记忆、任务管理、监控功能和制定计划[3]。约40%的抑郁症患者会合并执行功能障碍，执行功能障碍通常对应较差的临床结果，如对抗抑郁药产生不良反应、缓解率低、致残、复发风险升高和产生自杀意念等，老年抑郁症患者转化为痴呆的风险甚至也会升高，尽管药物治疗后相关症状有所缓解，但通常执行功能障碍仍持续存在[2,4]。通常用于评估执行功能的神经心理学测试包括3 种：Stroop 测试、连线测试、言语流畅性测试。其中，Stroop 测试是评估执行功能的经典范式之一，主要测试执行功能中的抑制能力[5]；连线测试用于注意速度、排序、心理灵活性、视觉搜索和运动功能的评估[6]；而言语流畅性测试是一种简单易行的执行功能检测方法[7]。患者Stroop 测试反应时间越快、反应正确率越高、连线测试时间越短、语言流畅性测试得分越高，表明执行功能越好。

2 抑郁症相关执行功能障碍的MRI

近年来，越来越多的神经影像学方法被用于识别精神疾病（包括抑郁症）及其治疗反应的生物标志物[8]。MRI 可以非侵入性地显示大脑及其神经网络的结构和功能改变，从而评估功能背后相关的神经机制。我们主要从抑郁症患者功能MRI、DTI 和皮层形态结构水平3 个方面的相关改变进行综述。执行功能的发挥依赖于额叶、皮层下脑区、边缘结构、丘脑、小脑、脑干网状系统等结构以及这些结构内部和之间的白质连接，执行功能的变化主要与额叶-纹状体-边缘网络的改变有关，通常该网络的微结构异常与抑郁症患者的执行功能障碍有关[9]。

2.1 功能MRI

功能MRI 可以显示静息和任务状态下大脑的神经活动，从而反映个体的精神心理状态，对相应的功能区进行定位。网络连接和功能改变可能直接影响与抑郁症相关的情绪过程及认知功能。对认知和执行控制至关重要的大脑系统之间的协调性降低，以及这些控制系统与其他参与内部思维或情绪调节的网络之间的连接受损，可能是抑郁症患者情绪及认知障碍的基础。最佳的认知表现取决于良好的网络功能以及网络活动能否根据任务需求在网络间进行有效转换[10]。抑郁症患者相关执行功能障碍的精神病理基础主要与默认模式网络（default mode network, DMN）、执行控制网络（executive control network, ECN）、突显网络（salience network, SN）和边缘系统（limbic system, LS）的断开及连接障碍有关，网络的功能障碍是导致抑郁症患者情绪和认知障碍的原因，而前额叶-扣带皮质是其核心[11-12]。前额叶皮质参与多种形式的高阶认知，包括工作记忆、冲突监控、抑制控制和认知灵活性等[13]，其功能异常可能是抑郁症患者认知控制障碍、注意偏向和情绪调节障碍的主要原因，此外，前额叶皮质与其他大脑区域，如海马、丘脑、杏仁核和下丘脑具有广泛的神经连接；而扣带皮质有助于感觉和反应的选择、监控竞争、复杂的运动控制、错误检测、工作记忆等[11,14]。因此，前额叶皮质和扣带皮质是执行功能最重要的结构之一。DMN 的功能包括引导对内在情绪的关注和记忆，与抑郁症患者的反刍相关；ECN 参与情绪和行为调节以及协调认知过程，是执行控制系统的关键；SN 活动反映了情绪处理，有助于DMN 和ECN 的认知处理和协调活动。DMN 包括楔前叶皮质、楔后叶皮质、前额叶内侧皮质、顶叶内侧皮质、外侧皮质和下皮质；SN 包括杏仁核、腹侧纹状体、腹侧前扣带回皮质、眶额叶和岛叶皮质；ECN 包括背侧前扣带皮质、背外侧前额叶皮质、中央前回、下顶叶等区域；LS 包括扣带皮质、杏仁核、海马等。抑郁症执行功能与SN、ECN 和LS 之间的关键节点的连接总体呈正相关，连接减弱表明患者抑制能力较差，连接增强表明控制能力更好，从而执行功能也更强，而在DMN 中情况则相反[14-15]。例如，一项Meta 分析结果显示，执行功能障碍的抑郁症患者在静息状态下会存在ECN 内的低连接和DMN 内的高连接[16]，如ECN 的前扣带皮质和额上回区域的功能连接性减弱，DMN 内的楔前叶和后扣带皮质的功能连接增强[17]，由此可见ECN 和DMN 在抑郁症执行功能中的重要作用。Li 等[18]发现，执行功能障碍的抑郁症患者，其杏仁核和ECN（额顶叶）节点间的功能连接减少，可能是背外侧前额叶皮质通过腹内侧前额叶皮质、前扣带回和眶额叶皮质到杏仁核的连接介导的，执行功能障碍的抑郁症患者难以发挥前额区域对杏仁核的抑制控制作用。由于以上这些大脑网络参与了情绪调节和包括记忆、注意力和执行功能在内的认知过程，因此这些网络破坏后会导致抑郁症患者情绪失调和执行功能缺陷。

另外，任务态功能MRI 可以显示任务的神经相关性及其随时间的潜在变化，为大脑区域间功能交互作用与行为反应模式的关系提供有价值的信息。Stroop 测试被广泛用来评估执行功能和注意功能，执行功能越差，Stroop 干扰效应越高[5]。Shin等[19]发现，包括前扣带回、背外侧前额叶皮质和上前额叶皮质的亚网络与注意控制和执行功能显著相关。在Stroop 测试中，干扰效应与包括前扣带回、背外侧前额叶皮质和上前额叶皮质在内的各子网络之间存在显著的相关性[19]。Kikuchi 等[20]发现，在Stroop 不一致性测试期间，抑郁症患者组在多个脑区（包括额中回、扣带回、楔前叶和脑干）表现出异常激活，表明抑郁症患者执行功能缺陷，难以有效地响应任务反应。Rizk 等[21]发现，抑郁症患者的注意控制受损与额叶-皮层下连接改变有关，在Stroop 测试中，较高的Stroop 干扰效应会与扣带回、前额叶和岛叶白质中较低的各向异性分数（fractional anisotropy，FA）相关，低FA 说明反应抑制效应较低；另外，这种低连接性（低FA）会阻碍执行控制通路，从而对Stroop 测试造成更大的干扰，这也表明额叶-纹状体-边缘网络在执行控制功能中的重要作用，该网络的破坏会导致抑郁症患者的执行功能障碍，并与较差的临床预后相关。

2.2 磁共振结构成像

目前，常被用来评估抑郁症患者相关执行功能障碍的磁共振结构成像主要包括DTI 和形态结构成像。

2.2.1 DTI

DTI 是一种常见的磁共振结构成像方法，其在微观尺度上测量水分子的随机运动，可以定量描述神经网络中白质通路的纤维取向和完整性，从白质连接水平上反映神经和精神疾病的病理生理学，高FA 代表白质完整性高，而白质完整性越高，表明执行功能越好，反之亦然[22]。以往的DTI 研究结果显示，抑郁症患者存在前额叶、扣带回和颞叶白质等多个部位的FA 下降，表明这些脑区存在白质微结构的改变，从而导致区域间连接障碍，而这些脑区的连接障碍可能是抑郁症患者情感症状和认知障碍的神经生理基础[23]。Schermuly 等[24]发现，抑郁症患者执行功能降低与多个额叶-纹状体-边缘网络（包括前扣带回皮质和后扣带回皮质外侧的白质）的FA 降低显著相关，中前、中后扣带束的连接异常与较差的执行功能相关。Liao 等[25]发现，抑郁症患者执行功能障碍与内侧前额叶皮质连接到杏仁核、腹侧纹状体、苍白球、内侧丘脑和下丘脑皮层下区域的FA 下降有关。Sexton 等[26]发现，执行功能障碍是老年抑郁症患者的主要认知缺陷之一，并且可以介导其他领域的缺陷，执行功能与连接前额叶皮质和丘脑的丘脑前辐射以及连接额叶与颞叶的钩状束的FA 呈正相关。Bhatia 等[27]发现，钩状束有广泛的前额叶纤维，特别是连接外侧眶额叶皮质与背外侧前额叶皮质的纤维，其参与执行控制过程，而扣带束连接扣带皮质，与冲突监测有关，因而执行功能障碍的抑郁症患者会伴发钩状束和扣带束白质完整性的降低，由此说明抑郁症患者存在的执行功能障碍与额叶-纹状体-边缘网络的连接异常有关，这种连接异常预示着抑郁症患者较差的预后。

2.2.2 形态结构成像

磁共振结构成像反映了大脑皮层的形态结构，可以定位出与特定功能相关的关键区域，并识别结构异常与相关功能的关系[28]。MRI 显示的与执行功能相关的主要脑区包括前额叶、前扣带回、基底节、丘脑、杏仁核、海马、纹状体、小脑等[9]。灰质异常被认为是抑郁症患者额叶-皮层下和边缘网络破坏的原因之一，老年抑郁症患者执行功能障碍与背外侧前额叶皮质、眶额皮质、前扣带皮质、基底节、丘脑、杏仁核、尾状核及海马等灰质异常有关[28]。McTeague 等[29]发现，灰质减少预示患者在执行控制方面的表现较差，背侧前扣带回和双侧前脑岛的灰质减少与执行功能表现较差相关。Arnone等[30]和Fu 等[31]发现，参与调节执行功能的区域包括双侧前扣带皮质、内侧额叶皮质、眶额皮质、丘脑、基底节区、双侧岛叶、颞叶、下顶叶皮质、小脑、杏仁核、背侧纹状体、海马、海马旁回和梭状回等，抑郁症患者的执行功能障碍常伴随这些区域灰质体积和皮质厚度的减少。另外，Morimoto 和Alexopoulos[4]发现，白质高强度会破坏额叶-纹状体环路，从而导致执行功能缺陷，执行功能障碍的抑郁症患者除了存在灰质减少外，还存在双侧白质高强度，包括内外侧前额叶皮质、眶额回、扣带回、基底节、杏仁核、海马和小脑等区域的白质。Butters 等[32]发现，抑郁症患者的执行功能障碍与脑实质组织密度降低，皮质萎缩，基底节、尾状核和豆状核体积或密度降低，皮质下白质弥漫性高信号（尤其是尾状叶和额叶深部白质）有关，提示皮质结构异常与执行功能障碍之间的关系。由此可见，抑郁症患者执行功能障碍与执行功能相关的脑结构（灰质体积、厚度，白质高强度等）的异常有关。

总的来说，抑郁症患者相关执行功能障碍主要与DMN、ECN、SN 和LS 的结构及功能连接异常有关，尽早识别网络的异常可能对抑郁症患者的预后具有重要意义。

3 小结与展望

综上，大多数抑郁症患者会合并执行功能障碍，其主要与DMN、ECN、SN 和LS 的结构及功能连接有关，局部脑区的连接障碍和（或）网络的断开会导致执行功能的破坏。但由于不同研究中抑郁症患者的疾病严重程度、所处疾病阶段、治疗方式、分析方法等存在差异，导致研究结果也不尽相同，这些网络背后的具体机制也尚未确定。未来，还需要厘清执行功能与其他因素（如抗抑郁药物、认知训练、非侵入性刺激等）之间的关系，开展更大规模的前瞻性研究和深入的纵向研究来探索抑郁症患者相关执行功能障碍的特征标志物、不同治疗方式背后的潜在靶点以及具体机制。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明冯苏洋负责文献的查阅、综述的撰写；邢炯、舒敏负责文献的查阅、综述的审阅；刘加成负责命题的提出、综述的审阅。