PET/CT 在结外NK/T 细胞淋巴瘤诊治中的应用进展

丁晓芳 肖晓燕 柳江燕

1 甘肃省肿瘤医院核医学科，兰州 730050； 2 兰州大学第二临床医学院730030；3 兰州大学第二医院核医学科，甘肃省医学影像重点实验室 730030

淋巴瘤是起源于淋巴结和（或）淋巴组织的一类恶性肿瘤，目前已知的淋巴瘤有近70 种病理类型，分为霍奇金淋巴瘤（ Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（ non- Hodgkin's lymphoma，NHL）两大类。自然杀伤/T 细胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NKTL）是NHL 的一种，大多数起源于成熟的自然杀伤（natural killer，NK）细胞，部分起源于细胞毒性T 淋巴细胞，几乎均在结外部位生长，故又称结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTL）。ENKTL的发病率约占NHL 的12%，全部淋巴瘤的6%[1]，有明显的地域差异和种族易感性，在亚洲及拉丁美洲人群中的发病率较高[2]。ENKTL 可发生于任何年龄，以40～50 岁多见[2]，其发病与EB 病毒（Epstein-Barr virus）感染密切相关[3]。根据累及部位，ENKTL 分为3 个亚型：鼻型、非鼻型及播散型[3]。其中鼻型是最常见的一种类型，多发生在鼻腔、鼻咽、口咽、咽淋巴环，部分患者的眼眶和副鼻窦也可累及[4]，患者常伴有鼻腔或鼻咽出血。偶有病例发生在非鼻部，累及皮肤[5]、胃肠道[6]、睾丸和唾液腺，称为非鼻型。极少数情况下，ENKTL累及骨髓、外周血、肝脾及多个系统，称为播散型NK 细胞淋巴瘤或侵袭性NK 细胞白血病[4]，此类患者常伴发噬血综合征。ENKTL 的病理特征是呈血管中心性破坏生长的、弥漫性淋巴细胞浸润，导致组织缺血坏死及黏膜溃疡[3]，故ENKTL 又称为血管中心性淋巴瘤。与其他类型淋巴瘤相比，ENKTL 的侵袭性强、恶性度高，预后极差，尤其是非鼻型和播散型，5 年生存率仅为37.9%～49.5%[7]。准确的诊断、分期和及时的疗效评估对ENKTL 治疗方案的制定和改善预后至关重要。

目前，以18F-FDG 为示踪剂的PET/CT 在淋巴瘤中的作用越来越受重视，18F-FDG PET/CT 将功能代谢显像和解剖结构显像有机结合，可在淋巴瘤的不同治疗时期测定其代谢相关参数，包括SUVmax、平均标准摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG)等，18F-FDG PET/CT 不仅能对淋巴瘤患者进行准确的诊断和分期，而且还可以在患者诊治的各个阶段进行疗效评估及预后预测[8]。笔者就PET/CT 在ENKTL 诊治中的应用进展进行综述。

1 PET/CT 在ENKTL 诊断中的作用

多项研究结果表明，18F-FDG PET/CT 是评价淋巴瘤结外受累的有效工具，多数ENKTL 病灶对18F-FDG 高摄取。Wu 等[8]通过对15 例ENKTL 患者的18F-FDG PET/CT 与B 超、CT 及MRI 等常规影像学检查结果比较后发现，前者可检出更多病灶，尤其是对于肠道、脾、骨髓、胸膜、淋巴结等密度和形态无明显变化或因体积较小而不易发现的隐匿性病灶，其检出率高达100%，而其他常规方法的检出率仅为86.7%。Fujiwara 等[9]发现，PET/CT 在探测淋巴结、胃肠道及皮肤等鼻外型ENKTL 病变时明显优于其他常规影像学检查方法。Khong 等[10]认为，当常规影像学检查发现ENKTL 位于鼻外部位时，还需行18F-FDG PET/CT扫描以明确有无隐匿性鼻型病灶。该研究还将18F-FDG PET/CT 与CT、MRI 相比较，发现在评估鼻型ENKTL 鼻区和上颌窦累及范围时，18F-FDG PET/CT 可区分炎症和淋巴瘤浸润导致的软组织肿块，有助于准确勾画放疗靶区。

2 PET/CT 在ENKTL 分期中的作用

18F-FDG PET/CT 在ENKTL 患者分期中有较大应用价值，较常规方法更准确。岳建兰等[11]的研究结果显示，PET/CT 与常规影像学检查方法对ENKTL淋巴结及结外病灶受累的检出率分别为96.7%和65.5%，分期准确率分别为92.3%和73.1%。Liu等[12]发现，18F-FDG PET/CT 分期与临床分期的符合率为94.9%，而其他常规检查方法的分期符合率仅为74.4%。杜晓庆等[13]也认为18F-FDG PET/CT对ENKTL 的诊断及分期较常规影像学方法更具优势。展凤麟等[14]的研究结果表明，TLG 对ENKTL鼻型的分期有预测价值。目前，最常用的ENKTL分期方法是Ann Arbor 分期，一旦患者骨髓受累即为Ⅳ期。髂嵴的骨髓穿刺活检是评价骨髓受累的“金标准”，但是仅对这个局部固定位置的骨髓行穿刺活检，结果常存在假阴性；同时，骨髓穿刺是一种侵入性的检查，部分患者难以耐受。对HL和B 细胞淋巴瘤的一系列研究结果表明，18F-FDG PET/CT 在检测淋巴瘤骨髓浸润方面的灵敏度和准确率都优于常规骨髓穿刺活检。Zhou 等[15]分析了55 例确诊为ENKTL 患者的18F-FDG PET/CT 骨髓浸润评估结果与骨髓穿刺活检结果，结果显示，PET/CT 诊断骨髓浸润的灵敏度和特异度分别为100%和86%，并且还检测出一部分骨髓穿刺活检漏诊的患者，这说明18F-FDG PET/CT 可以作为骨髓穿刺活检的补充工具来进一步准确判断骨髓浸润。Koh 等[16]以髂嵴骨髓穿刺活检作为金标准，应用18F-FDG PET/CT 图像评估46 例ENKTL 患者的骨髓受累情况，评估18F-FDG PET/CT 对ENKTL 患者骨髓浸润的诊断效能，与18F-FDG PET/CT 图像视觉分析和骨髓/肝SUV 摄取比率（marrow-to-liver ratio，MLR）作为定量指数对骨髓浸润评估进行比较，结果显示，18F-FDG PET/CT 视觉分析的灵敏度和特异度分别为61.5%和75.7%，定量指数MLR的灵敏度和特异度分别为64.1%和72.9%；在骨髓穿刺活检结果为阴性的患者中，18F-FDG PET/CT的MLR 大于1.07，预示着骨髓的隐匿性浸润。该研究结果说明，当骨髓穿刺活检结果为阴性但PET/CT 表现为骨髓局部18F-FDG 代谢增高时，应在PET/CT 引导下对高代谢部位行骨髓穿刺活检，以提高骨髓浸润的诊断准确率。章莹等[17]的研究结果显示，18F-FDG PET/CT 是评估ENKTL 骨髓浸润的有效工具，局灶性骨髓代谢增高是患者无进展生存的独立危险因素。

3 PET/CT 在ENKTL 疗效评估中的作用

18F-FDG PET/CT 可以及时地评估ENKTL 对治疗的反应。Kwong[18]发现，由于ENKTL 表达多药耐药蛋白P-糖蛋白，传统的蒽环类化疗药物仅对少于20%的ENKTL 患者有效，一些非蒽环类药物倒显现出较好疗效[4]，目前对ENKTL 的治疗还没有统一的标准方法，需及时评估治疗反应，改善患者预后。2018 年《美国国家综合癌症网络指南》提出，可将PET/CT 作为评估ENKTL 患者治疗反应和跟踪随访的工具[19]。PET/CT 扫描的5 分量表评分法（5-point scale，5PS），即 Deauville 标准是淋巴瘤疗效评估的主要方法，其提供了一个5 分评分系统：1 分，无18F-FDG 摄取；2 分，18F-FDG 摄取≤纵膈血池；3 分，纵膈血池＜18FFDG 摄取≤肝脏；4 分，18F-FDG 摄取中度高于肝脏；5 分，18F-FDG 摄取明显高于肝脏（2～3 倍）；这个评分系统可以连续评估治疗反应。Kim 等[20]根据化疗后Deauville 评分和EBV DNA 状态建立的风险模型对ENKTL 患者进行危险度分层，低危组：Deauville 评分为1～2 分且EBV DNA 阴性；高危组：Deauville 评分为3～4 分且 EBV DNA 阴性，或Deauville 评分为1～2 分且EBV DNA 阳性；治疗失败组：Deauville 评分为3～4 分且EBV DNA 阳性，或Deauville 评分为5 分。对各组治疗结果的分析显示，低危组、高危组和治疗失败组的治疗失败率分别为15%、62%和100%；该研究者认为低危组患者在治疗结束后应密切随诊，高危组患者应继续治疗直至Deauville 评分降至1～2 分或EBV DNA 转为阴性，而对治疗失败组建议行挽救治疗或者参加临床试验。

4 PET/CT 在ENKTL 预后判断中的作用

影响ENKTL 患者预后的因素很多，临床初诊时常采用国际预后指数[19]（international prognostic index，IPI）评估患者预后。但Huang 等[21]发现，根据IPI 评分，约80%的低风险患者接受了常规治疗后预后仍然不佳。目前，常用韩国预后指数（Korean prognostic index，KPI）、NK 细胞淋巴瘤预后指数（PINK）及包含EBV DNA 的NK 细胞淋巴瘤预后指数（PINK-E）来评估ENKTL 的预后[19]。

相关研究结果表明，18F-FDG PET/CT 不同治疗时期的多个参数均可预测预后。Bai 等[22]将治疗前测定的病灶SUVmax与IPI、KPI 模型结合发现，治疗前患者18F-FDG PET/CT SUVmax＞15 提示预后不良，这表明治疗前SUVmax可提供KPI 和IPI 额外的预后信息。张亚飞等[23]的研究结果也表明，治疗前SUVmax是预测ENKTL 预后的重要因素。而Chang 等[24]则认为，治疗前SUVmax是总生存期（overall survival，OS）的独立预测因素。PET/CT体积代谢参数与患者预后也密切相关。Song 等[25]探讨了80 例ENKTL 患者治疗前PET/CT 上病灶MTV 的预后价值，研究结果显示，当以35.2 cm3为临界值时，高MTV 患者的预后不良，并建议在高MTV 的患者治疗中增加放疗，而低MTV 患者不能在放疗中获益。吴丽玲等[26]则认为，MTV、TLG 较SUVmax更有预测价值。Pak 等[27]分析了治疗前SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 等PET/CT多个参数在ENKTL 中的预后价值，结果显示，SUVmax和SUVmean是影响ENKTL 患者预后的重要因素；高TLG（＞45.8）是无复发生存的唯一预测因素。Kim 等[28]以治疗前全身肿瘤代谢体积（whole-body metabolic tumor volume，WBMTV）和全身糖酵解总量（whole-body total lesion glycolysis，WBTLG）为评估参数研究了18F-FDG PET/CT 在ENKTL 患者预后中的价值，结果显示，治疗前SUVmax、WBTLG 均是无进展生存期（progressionfree survival，PFS）的预测因素，WBMTV 是OS和PFS 的独立预测因素，他们提出对于IPI 评分较低但PET/CT 参数较高的患者提示预后不良，应给予更积极的治疗。莫奕文等[29]发现，高SUVmax、WBTLG 是ENKTL 的不良预后因素，其中后者是OS 的最佳独立预测因素。除了代谢和体积参数外，基于肿瘤异质性的图像纹理分析也是评估预后的一种有用的工具，并且与肿瘤的侵袭性、疗效及预后密切相关。目前，在关于肺癌、食管癌及头颈部恶性肿瘤PET/CT 图像的肿瘤异质性研究中发现，18F-FDG PET/CT 图像肿瘤异质性可以改善其治疗反应和预后，但在ENKTL 方面的研究较少。Ko 等[30]提取了17 例鼻型ENKTL 患者治疗前18F-FDG PET/CT 图像瘤内异质性的相应特征进行分析，结果发现，瘤内异质性与PFS 相关，可作为疾病进展的重要预测指标，改善患者预后分层。上述各项研究结果表明，治疗前18F-FDG PET/CT各参数对ENKTL 预后判断具有应用价值。

淋巴瘤国际协调专家组（international harmonization project，IHP）共识、Deauville 标准和降幅法是治疗中期及治疗后18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤中的常用预后评价方法[31-32]。IHP 共识主要采用视觉分析法将18F-FDG PET/CT 扫描结果分为阳性和阴性：阳性为在非正常生理学摄取部位出现局灶性或弥漫性18F-FDG 摄取增高；阴性为在任何部位均未出现病理性18F-FDG 摄取。降幅法是通过比较淋巴瘤病灶治疗前后SUVmax的变化量来评价肿瘤对当前治疗的反应：ΔSUVmax（%）=100×[（治疗前SUVmax-治疗中期或治疗结束后SUVmax）/治疗前SUVmax]，其反映了病灶SUVmax的降低幅度。Jiang 等[32]的一项前瞻性研究分别评估了IHP共识、Deauville评分和ΔSUVmax在ENKTL 中的预后价值，对60 例ENKTL 患者行基线和中期治疗后的PET/CT 检查，结果显示，基于IHP 共识的视觉分析结果与PFS 和OS 均无相关性；治疗中期PET/CT 图像Deauville 评分为预后的独立因素；基于ΔSUVmax分析的降幅法以47%为判定阈值，是OS 的独立预后因素。Khong 等[33]发现，Deauville评分为1～3 分的ENKTL 患者的2 年PFS 和OS 分别为81%和62%，而Deauville 评分为4～5 分的患者则均为17%，他们提出，治疗中期和结束后的Deauville 评分是OS 和PFS 的独立预测因素。Kim等[20]的研究结果也显示，治疗后Deauville 评分（3～4 分）和EBV DNA 阳性为PFS 和OS 的独立预后因素。

5 PET/CT 在淋巴瘤应用中的局限性与展望

虽然18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤诊治中的价值已经得到肯定，但是尚存在一些局限性。18F-FDG广泛应用于绝大多数恶性肿瘤的诊治中，但是并不具有特异性，感染性及炎性病灶也可呈高摄取，而惰性淋巴瘤则呈低摄取或无摄取，存在假阳性和假阴性的结果；其次，病灶对18F-FDG 摄取程度的影响因素较多，比如血糖、化疗次数等，从而影响判断的准确性；最后，在中期疗效评估时，18F-FDG PET/CT 不能准确鉴别肿瘤残留和由治疗引起的炎性病变，个别病灶仍需行病理活检。

目前部分研究者开始研究新型显像剂，以弥补18F-FDG 在应用中的不足。Minamimoto 等[34]将18F-脱氧胸腺嘧啶核苷（18F-FLT）作为显像剂与18F-FDG 比较，结果显示，在对治疗中期的弥漫大B 细胞淋巴瘤的疗效评估中，18F-FLT PET/CT 的阳性预测值明显高于标准的18F-FDG PET/CT。Jauw等[35]用89Zr 标记的利妥昔单克隆抗体作为显像剂，该抗体可与B 细胞淋巴瘤高度表达的CD20 靶向结合，因而可被B 细胞淋巴瘤特异性摄取，提高了PET/CT 的诊断特异度。未来可深入研究ENKTL的特异性靶点，开发新的特异性显像剂，来提高诊断的准确率。 目前，18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤疗效评估和预后判断时所采用的传统参数各自存在局限性，随着人工智能影像组学的发展，影像组学相关参数可能会弥补传统参数的局限性。Capobianco等[36]在对弥漫大B 细胞淋巴瘤的研究中发现，人工智能测定的参数降低了主观变异度，对预后预测价值更有意义，今后的研究可关注18F-FDG PET/CT影像组学在淋巴瘤的疗效评估和预后判断中的作用。

综上所述，18F-FDG PET/CT 全身显像在淋巴瘤的诊断、分期、疗效评价、预后预测等方面显示出了其独有的优势，但各个研究结果之间有不同程度的差异，这些差异的原因包括样本量小、随访时间不一、参数阈值不同、纳入研究的ENKTL 不同以及治疗方法不同等。随着18F-FDG PET/CT 在ENKTL 中的应用越来越广泛，依据PET/CT 结果来改变治疗方案是否能改善ENKTL 患者的预后、PET/CT 各参数及Deauville 标准能否准确评估ENKTL 患者预后等问题需要更大的样本量和更长的随访时间来证实，随着PET/CT 的不断完善、发展及临床上广泛深入的应用研究，相信 PET/CT在ENKTL 中的应用前景会越来越好。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明丁晓芳负责研究命题的提出、综述的撰写及修订；肖晓燕负责文献的查找及综述的修订；柳江燕负责综述的审阅及最终版本的修订。