血栓心脉宁治疗冠心病临床疗效及安全性的Meta分析

贾君迪,李玉峰,肖 珉,姜 旭

冠心病(coronary heart disease,CHD)是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄、痉挛或阻塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病[1]。《中国心血管病报告2018》[2]显示,我国心血管病患病率处于持续上升阶段;推算心血管病现患人数2.9亿人,其中冠状动脉粥样硬化性心脏病1 100 万人;心血管病死亡率居于首位,高于肿瘤及其他疾病,占居民疾病死亡构成的40%以上。与西药相比,中医药副作用较小,在治疗心血管疾病领域中具有一定优势,中西医结合治疗冠心病具有显著临床意义。

冠心病属于中医学“胸痹”“心痛”“真心痛”等范畴,血栓心脉宁由川芎、丹参、水蛭、毛冬青、牛黄、人工麝香、槐花、人参、冰片及蟾酥等药物组成,具有活血化瘀、芳香开窍之功效,在临床治疗冠心病中有一定疗效。本研究采用Meta 分析法,系统评价血栓心脉宁治疗冠心病的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 ①选取公开发表的血栓心脉宁治疗冠心病的临床随机对照试验(RCT),无论是否采用盲法,文献中已提出明确诊断标准与疗效评定标准;②病人年龄在18 岁以上,无性别限制,无其他器官严重疾病;③干预周期均≥2 周,对照组采用常规西药治疗,治疗组采用血栓心脉宁治疗或血栓心脉宁加常规西药治疗,治疗的开始时间、疗程、剂量不限,组间均衡性好;④至少包含以下一项结局指标:心绞痛改善总有效率、心电图改善总有效率、不良反应(包括头晕、恶心、腹胀、腹泻、胃痛、心悸等)。

1.2 排除标准 重复发表的文献;样本量小于30 例;联合其他中药、中药成分或中医治疗的对照试验;文献信息缺失。

1.3 文献检索策略 检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Date)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文 献 数 据 库(CBM)、Web of Science 、PubMed 、Cochrane Library、EMbase,检索时限均为建库至2019 年9 月30 日。中文检索主题词:“冠心病”“冠状动脉粥样硬化性心脏病”“心绞痛”“血栓心脉宁”;英文检索主题词:coronary heart disease,angina,Xueshuanxinmaining,Xueshuanxinmaining table。语 种不限。同时手工检索杂志刊登的相关文献,检索未发表的灰色文献,对文献进行质量评价,纳入应用血栓心脉宁治疗冠心病的文献。

1.4 文献资料提取 由两名研究者独立互盲,根据研究的纳入及排除标准对所搜集的文献标题和摘要进行阅读及筛选,选出的文献进行全文阅读,进一步判断其是否符合纳入标准。之后对所纳入的文献进行资料提取,具体提取资料包括题名、作者、出处、发表年份、研究对象、研究对象的一般信息(如病人例数、性别、年龄)、干预方法、疗程、失访例数、结局指标。并相互核对,若有分歧,则由第3 位研究者协助决定。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析。对于二分类变量采用相对危险度(RR)值表示组间差异性,连续性变量采用加权均方差(WMD)表示组间差异性,计算95%置信区间(CI)。对各研究间异质性检验采用χ2检验(取α=0.1 为检验水准),并结合I2值进行定量分析,若各研究间异质性较小,采用固定效应模型;若研究间异质性较大,尽可能找出异质性来源,如不存在临床或方法学异质性,则采用随机效应模型分析。应用漏斗图分析纳入研究资料的分布状态,判断是否存在发表偏倚。应用GRADE profiler 3.6对文献结局进行证据质量评级。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索获得文献264 篇,其中中文文献261 篇,英文文献3 篇,对其进行逐层筛选,最终共纳入8 篇[3-10]文献,全部为中文文献,文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入8 篇[3-10]文献,均为RCT 试验,共涉及751 例病人,均有明确的冠心病诊断,其中治疗组374 例,对照组377 例。两组基础资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。纳入文献的基本特征详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价 本研究评价纳入文献方法学质量是从随机化方法、评价随机化的隐藏方法、干预过程中的盲法、结果测量中的盲法、结局数据的完整性、是否进行选择性报告与其他偏倚来源这7 个方面进行的。其中有2 项研究[3-4]提及随机分组方法为随机数字表法,其他6 项研究[5-10]仅提及随机分组,但未具体描述随机分组的方法;其中有1 项研究[7]提及了干预过程中的盲法,其余研究均未提及随机化的隐藏方法、干预过程中的盲法与结果测量中的盲法;纳入的研究评价结果表示结局数据具有完整性。详见图2。

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图2 纳入文献的偏移风险图

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 心绞痛改善总有效率 共有8 篇[3-10]文献报道了心绞痛改善情况,异质性检验提示各研究间异质性较小(P=0.38,I2=6%),故应用固定效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果显示,治疗组心绞痛改善总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义[RR=1.24,95%CI(1.15,1.33),P＜0.000 01]。详见图3。

图3 两组心绞痛改善总有效率比较的森林图

2.4.2 心电图改善总有效率 共有4 篇[3-4,8,10]文献报道了心电图改善情况,异质性检验提示各研究间异质性较小(P=0.27,I2=24%),故应用固定效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果显示,治疗组心电图疗效总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义[RR=1.24,95%CI(1.10,1.39),P=0.000 5]。详见图4。

图4 两组心电图疗效总有效率比较的森林图

2.4.3 不良反应 共有3 篇[8-10]文献报道了服药后的不良反应,异质性检验提示各研究间存在较大异质性(P＜0.000 01,I2=92%),分析异质性来源,其中1篇[8]研究存在明显临床异质性,其未具体提及对照组不良反应,予剔除1 篇文献后对剩余文献再次分析,异质性检验提示两研究间无异质性(P=0.85,I2=0%),Meta 分析结果显示,两组不良反应率比较差异无统计学意义[RR=0.77,95%CI(0.36,1.64),P=0.50]。且文献显示其不良反应均未影响继续用药,治疗前后血尿常规、肝肾功能等检查均未发现异常改变。

2.4.4 敏感性分析 对本研究心绞痛改善总有效率进行敏感性分析,应用逐一排除法,剔除影响异质性的2篇文献[3,8],对剩余文献的心绞痛改善总有效率进行分析,RR=1.25,95%CI(1.15,1.36),合并假设检验Z=5.37,P＜0.000 01,与原结果一致,说明本研究结果可靠性较好。详见图5。

图5 心绞痛改善总有效率敏感性分析

2.5 发表偏倚 应用漏斗图法可定性定量报告偏倚,其图中RR 值为横坐标,RR 的对数值标准误SE 为纵坐标。心绞痛改善总有效率漏斗图呈不对称分布,提示有发表偏倚的可能。详见图6。

2.6 GRADE 评级 应用GRADE profiler 3.6 进行证据质量评级,本研究有3 个主要结局,心绞痛改善总有效率是“关键”结局指标,评级为低级;心电图改善总有效率亦是“关键”结局指标,评级为低级;不良反应是“重要”结局指标,评级为极低级。详见表2。

图6 心绞痛改善总有效率漏斗图

表2 文献结局指标证据的GRADE 评级

3 讨 论

冠心病的发病率和病死率随年龄增长而增高,临床中,治疗心绞痛的首要目的是预防病人冠状动脉供血不足,心肌缺血、缺氧而引发急性心肌梗死,导致病人病危或发生死亡的现象,其次解决病人冠状动脉供血不足的问题,减少心绞痛的发作次数[11]。

目前西医药物治疗冠心病多为抗血小板、抗血液凝集、抗心肌缺血、控制心室率、调节血脂治疗[12]。其中临床常用的抗血小板药物有阿司匹林、二磷酸腺苷受体拮抗剂及静脉应用血小板膜糖蛋白拮抗剂。因血栓形成是冠心病恶化的重要因素,血小板一直被认为是动脉血栓形成的关键,故抗血小板药物对于冠心病的治疗和预防尤为重要[13]。急性冠脉综合征病人在经皮冠状动脉介入术后1 年内急性冠状动脉事件的发生率仍达10%,我国冠心病病人中心房颤动的患病率是非冠心病病人的4 倍左右,故目前标准的抗血小板治疗通常是不足的,进行有效抗凝治疗亦十分必要,药物包括华法林及新型口服抗凝药Ⅱa 因子达比加群、Ⅹa 因子抑制剂利伐沙班,其中利伐沙班已被证实在稳定性冠心病的治疗中疗效良好,其血管保护作用被广泛认可[14]。认为冠心病心绞痛的发病机制一般是冠状动脉粥样硬化、冠状动脉痉挛、血管内血栓形成等导致冠状动脉血流量减少、局部心肌缺血缺氧、心肌受损。单硝酸异山梨酯类可扩张血管,降低心脏射血阻力,减轻心肌后负荷;扩张外周血管,减少心肌耗氧量,增加冠状动脉血流量,促进缺血区心肌血流灌注,缓解心肌缺血和心绞痛症状[15]。心率增快,心肌对氧气供应的需求增加,心脏舒张期变短,冠状动脉血供减少。增快的心率还可以直接导致斑块破裂,造成冠状动脉血栓形成。使用β受体阻滞剂控制心室率可降低心肌梗死病人的全因死亡率和猝死发生率,降低心肌收缩力、心率和血压,使心肌耗氧量减少;同时延长心脏舒张期,增加冠状动脉及其侧支的血供和灌注量,从而减少心肌缺血的发生[16]。动脉粥样硬化导致动脉弹性减弱,管腔逐渐变窄、管壁变硬,导致心肌缺血缺氧;斑块易发生脱落或破裂导致栓塞,临床应用他汀类药物,能够调节脂代谢,降低胆固醇水平,稳定斑块,疗效确切[17]。

西药的副作用相对较多且耐药性日益明显,中药制剂与之相比副作用较小,在中医理论指导下整体调节人体的阴阳气血平衡,适宜长期应用,中西医结合治疗可起到取长补短的作用[18],在临床中取得更好的疗效,提高病人生活质量。

冠心病属于中医学“胸痹”范畴。胸痹最早见于《黄帝内经》,《素问·脏气法时论》云:“心病者,胸中痛,胁下痛,胁支满,膺背胛间痛,两臂内痛”。《素问·脉要精微论篇》曰:“脉者,血之府也……涩则心痛”。明确指出脉管中血液瘀滞不通是导致胸痹心痛的重要机制。《圣济总录·心痛门》曰:“中脏既虚,邪气客之,痞而不散,宜通而塞,故为痛也”,表明诸脏之虚可致“胸痹心痛”。王清任在《医林改错》中指出:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀”。提出气虚推动血液运行无力,血运滞涩不畅,血瘀痹阻心脉,发为“胸痹心痛”。冠心病多发生于老年病人,年老体虚,气虚运血无力,随着人们生活质量的提高,又多喜食肥甘厚味,易致脾胃受损,脾气亏虚,水谷精微不化,血中精微物质不足,难以充养血府,日久血府枯涩,瘀血胶结于固涸之脉管,旧血不解,新血继凝,血瘀凝结不解,形成坚块,血脉不畅,发为胸痹心痛[19]。气虚血瘀是冠心病发生发展的主要因素,同时也是发病的重要病理基础。因此,中医治疗冠心病既要益气补心以行血,又要活血化瘀以行血。临证时要抓住“虚则补心”“瘀则化之”的治疗原则[20]。

血栓心脉宁正是体现了益气活血的治疗原则,其由川芎、丹参、冰片、牛黄、毛冬青、水蛭、槐花、人参、蟾蜍等中药有效成分组成[21],其中人参益气补血,丹参活血通络,川芎行气活血,为“血中之气药”,冰片宣痹通脉止痛,麝香、毛冬青活血通脉,牛黄、槐花泻火解毒,水蛭通络逐瘀,蟾蜍解毒利水,诸药合用共奏益气扶正、活血化瘀、通络解毒之功。

现代药理学研究显示,川芎可降低血栓素B2浓度及血小板聚集,增加前列环素分泌,抑制血管平滑肌收缩,增加动脉血流量,改善微循环;丹参、毛冬青可扩张冠状动脉,改善心肌供血;水蛭可降低血黏度,具有抗凝、扩血管、溶栓等作用[22];人参皂苷能够保护心肌毛细血管内皮细胞,强化心肌的收缩功能[23];麝香、槐花有护心作用,可刺激中枢神经兴奋性,增强冠状动脉的扩张能力及增加血流量[24-25],预防动脉痉挛,减轻病人疼痛症状。临床应用研究表明,血栓心脉宁可使冠状动脉血管扩张,抗血小板聚集,防止血栓形成,具有正性肌力作用,可使冠心病心绞痛病人的心功能得到改善,同时改善心绞痛症状[26-27];可调节血管内皮细胞多条信号传导通路相关基因,使血管内皮细胞得到保护,广泛用于急性心肌梗死、介入术后心绞痛、心律失常、无症状性心肌缺血、缺血性中风等心脑血管病的治疗[28]。

本研究结果显示,血栓心脉宁能明显提高冠心病心绞痛改善总有效率、心电图改善总有效率;血栓心脉宁具有良好的安全性,治疗组与对照组不良反应发生率比较差异无统计学意义,治疗前后尿常规、肝肾功能等检查均未见明显异常。

本研究存在一些局限性:①纳入的文献均为样本量较小的随机对照试验,无多中心、大样本的协作性研究,且纳入文献质量较低;②大多文献仅观察了病人心绞痛症状及心电图的改善情况,本研究的结局指标因此受限,临床疗效可信度较低;③纳入的大部分研究仅提及随机分组,未具体描述随机方法及分配隐藏,存在选择偏倚及发表偏倚。

综上所述,血栓心脉宁联合常规西药治疗冠心病的心绞痛改善总有效率、心电图改善总有效率优于仅常规西药治疗,且无明显不良反应。